TargetMol明星分子—— 2‘,3‘-cGAMP

2,3-cGAMP 是哺乳动物细胞中的内源性 cGAMP。cGAMP 分子属于环状二核苷酸CDNs家族以三种不同的形式存在3′3′-cGAMP、2′3′-cGAMP和 3′2′-cGAMP。由哺乳动物细胞中环鸟苷腺苷酸合成酶cyclic guanosine monophosphate adenosine monophosphate synthase简称 cGAS合成的 2,3-环鸟苷腺苷酸2,3-cGAMP)。图1 2,3-cGAMP 钠盐分子结构式作用机制2,3-cGAMP 可以与 STING 结合激活下游信号的级联反应。cGAS-STING 信号通路是细胞内的一套预警系统当病毒或癌细胞染色体的 DNA 进入细胞质中时 cGAScyclic GMP-AMP synthase被激活并催化 ATP 和 GTP 合成 2′3′-cGAMP。2‘,3’- cGAMP 充当警告信号激活 STING 通路最终诱导I型干扰素IFN-β和其他细胞因子的产生启动免疫应答[1]。图2 2,3-cGAMP与STING结合激活下游信号的级联反应应用方向2,3-cGAMP 作为 cGAS-STING 信号通路的第二信使在哺乳动物及人类抗感染、抗肿瘤、自身炎症疾病、自身免疫疾病、等病理生理过程中发挥重要作用因此 STING 信号通路是一种很有前途的药物靶点为发现靶向 STING 治疗癌症、自身免疫性和炎症性疾病的新型小分子抑制剂/激动剂提供了有效的线索和正确的指导 [2],且天然 2,3-cGAMP 的合成产率较低其结构中的磷酸二酯键易被体内无处不在的磷酸二酯酶降解故对 2,3-cGAMP 进行结构改造增加稳定性后具有较大药用价值。图3 cGAS-STING 信号通路在人体病理生理过程中的重要作用文献精选文章标题Structure-based mechanisms of 2′3′-cGAMP intercellular transport in the cGAS–STING immune pathway研究概览2′3′-cGAMP 除了作为细胞中的第二信使信号分子外还是细胞之间的“免疫递质”2′3′-cGAMP 可以从产生细胞中退出并进入反应细胞。肿瘤模型和免疫疗法的研究表明细胞外 2′3′-cGAMP 促进炎性细胞因子包括干扰素的产生促进免疫细胞活化调节局部抗肿瘤免疫并影响肿瘤转移。反过来细胞外膜结合蛋白外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶ENPP1降解细胞外2′3′-cGAMP以减弱cGAS–STING信号传导[3]。图4 2′3′-cGAMP 在细胞内外对STING 的调节作用文章标题Arabinose- and xylose-modified analogs of 23-cGAMP act as STING agonists研究概览本文在干扰素基因刺激剂 STING天然激动剂 23-cGAMP 的基础上研究了一类新的化学合成的23-cGAMP 糖修饰类似物含有阿拉伯糖和木糖衍生物以高亲和力结合小鼠和人类 STING 等位基因。且这些类似物比天然 23-cGAMP 稳定性更好同时在诱导人 THP1 细胞分泌 IFN-β 方面保持了与 23-cGAMP 相似的效力。文中使用 23-cGAMP 作为实验阳性对照物。图5 2′3′-cGAMP糖修饰类似物作为STING激动剂研究文章标题A synthetic STING agonist inhibits the replication of human parainfluenza virus 3 and rhinovirus 16 through distinct mechanisms研究概览在这项研究中使用二聚酰胺基苯并咪唑diABZI一种新发现的合成小分子 STING 受体激动剂其效力远高于 CDN 研究表明 diABZI 对副流感病毒 3 型PIV3和人鼻病毒 16HRV16具有强大的抗病毒作用。文中使用 23-cGAMP 作为实验对照物。图6 二聚酰胺基苯并咪唑diABZI作为STING激动剂研究文章标题Extracellular cGAMP is a cancer cell-produced immunotransmitter involved in radiation-induced anti-cancer immunity研究概览该研究发现 cGAMP 导出后被 ENPP1 有效清除通过开发有效、特异性和细胞不可渗透的 ENPP1 抑制剂我们发现癌症细胞在培养中以稳定状态持续输出 cGAMP。在小鼠肿瘤中细胞外 cGAMP 的耗竭降低了肿瘤相关免疫细胞的浸润用 ENPP1 抑制剂增强细胞外 cGAMP可延缓肿瘤生长。总之细胞外 cGAMP 是一种抗癌免疫递质可用于治疗免疫原性较低的癌症[6]。​