药物临床试验亚组分析指导原则（试行）

1. 名词解释1总体人群目标适应症人群称为总体人群。2全人群通过入排标准纳入临床试验的人群。3亚组人群亚群总体人群中具有某些特征的一个子集4亚组全人群中的一个子集亚组是亚群的一个样本。5亚组分析针对试验药物在亚组中的疗效和/或安全性进行试验设计与统计分析的过程。将亚组结果推广到亚群时需要考虑亚组对亚群的代表性问题。6亚组识别主要关注不同亚组间疗效的差异及其临床意义本质上属于探索性研究一般无须控制总I类错误率。2. 亚组的识别和定义1 亚组识别考虑的因素1、临床上的可解释性2、临床上的可操作性3、药物的作用机理4、定义亚组的变量个数和类型5、误分或漏分亚组的风险6、亚组识别模型的选择。2 亚组分析的变量通常为基线变量包括人口学特征如年龄、性别等、实验室检查指标、基因组相关标志物、疾病的严重程度或分型、临床状况如合并症、伴随用药、地区如国家、试验中心和环境因素等。3. 亚组分析的分类亚组分析分为探索性亚组分析、支持性亚组分析和确证性亚组分析。1 探索性亚组分析亚组设置亚组既可以在设计阶段事先定义、也可以在分析阶段事后定义如根据数据驱动划分亚组。亚组设置目的主要用于早期临床试验或在确证性临床试验的探索性分析中其目的是发现药物在不同亚组间疗效和/或安全性方面的差异进而提出研究假设以待在后续的临床试验中进一步探索和验证。关注重点是其结果在生物学上的合理性或临床上的可解释性是否进行多重性调整由申办者自行决定。2 支持性亚组分析亚组设置一般应在临床试验的设计阶段事先定义并在试验方案中详细描述。亚组设置目的确证性临床试验中当全人群的主要终点同时具有统计学意义和临床意义时通常还需要进行支持性亚组分析目的是进一步考察试验药物在各个亚组中疗效的一致性。当全人群的主要终点没有统计学意义或临床意义时亚组分析结果只能为进一步研究提供线索。关注重点亚组间疗效的一致性问题。1试验药物在各亚组间的疗效 一致 可为药物适用于全人群提供进一步支持性证据2各亚组间的疗效不一致 特别是方向相反时则亚组分析结果的解释可能会出现困难 需要对其做进一步的分析和研究 。3 确证性亚组分析亚组设置必须在临床试验的设计阶段事先对亚组进行定义并在试验方案中详细描述。亚组设置目的按照临床试验方案和/或统计分析计划中预先规定的亚组和多重性调整方法考察试验药物在目标亚组和/或全人群中的疗效其结果应同时具有临床意义和统计学意义以支持药物说明书的撰写。关注重点1对目标亚组进行确证性亚组分析2非目标亚组进行探索性/支持性分析以支持试验药物在目标亚组中的有效性和安全性的结论 为非目标亚组的进一步研究提供线索。4. 一般考虑(1) 生物学合理性亚组的生物学特征与研究终点如主要疗效终点、不良事件等之间的因果关联在生物学上的可解释性。不同患者之间潜在的病理生理学或遗传学的差异可能导致药物治疗效果的不同亚组分析能够据此给出合理的解释。(2) 异质性临床试验中的异质性体现在个体和群体两个水平前者通常是指患者间具有不同的特征个体性质或状态的不同可能会导致不同的患者对治疗有不同的应答后者通常是指不同中心、种族、地域等患者群体具有不同的特征有可能导致不同患者群体对治疗有不同的应答。异质性与预后因素或预测因素对试验药物疗效的影响程度有关。入排标准的限制条件越严格招募的患者异质性就越小反之宽松的入排标准可能导致入组患者的异质性增加。(3) 一致性不同亚组间显示出相同或相似的治疗效果。它反映了亚组结果对全人群疗效适用于试验总体人群的支持程度。可信度亚组分析结果的可靠性或证据强度。包括但不限于以下几个方面① 亚组是否预先定义 ② 定义亚组的变量是否具有生物学上的合理性包括对患者预后因素的选择或治疗应答的预测是否有科学依据 ③ 划分亚组的依据是否充分 ④ 亚组分析结果的可重现性即在相同或相似条件下的其他临床试验中具有相同或相似的亚组效应。5. 确证性亚组分析1 亚组的选择预先规定目标亚组2 试验设计亚组作为主要或共同主要分析人群的试验设计应考虑亚组的样本量以及是否使用分层随机化等关键问题。需要进行样本量估算考虑亚组分类器分辨亚组的准确度以及亚组人群在总体人群中所占的比例。目标人群可以是亚组人群和/或总体人群设计时至少有以下三种方案① 如果只有标志物阳性的患者才能从试验药物中获益入组患者可以仅限于这个亚组。② 如果标志物阳性和阴性的患者都能从试验药物中获益但阳性患者获益高于阴性患者而试验的主要目的是验证药物在阳性患者中的疗效则样本量和药物疗效的估计可以主要针对标志物阳性的亚组但标志物阴性的亚组也可纳入试验以便更好地了解试验药物在该人群中的疗效用于获益 风险评估或后续研究设计。③ 如果标志物阳性和阴性的患者都能从试验药物中获益但不能确定哪个亚组人群的获益更大 而试验的主要目的是验证药物在总体人群中的疗效则患者可以在总体人群中招募 也可以在两个亚组人群中进行分层随机 化 。如果是后者则需要注意各亚组样本量的比例应与总体人群中各亚组人群患者的比例相近 以避免由于过多纳入疗效较好的亚组人群而夸大了药物在总体人群中的疗效。3 多重性不进行多重性调整会增加总I类错误率。4 结果的解释亚组分析的结果提示不同亚组人群可能的获益与风险因此直接影响决策和说明书的撰写。对亚组分析结果解释时除了要考虑统计学意义还需要考虑临床意义只有同时具有统计学意义和临床意义才可支持药物的上市和说明书的撰写。6. QA1 亚组分析时亚组变量不能过多是为什么亚组大多由1-2个变量来定义多于2个变量定义亚组的情况比较少见。如按照年龄分为18-65岁和≥65岁两个年龄组。1、变量过多容易出现误分的情况2、使用多变量定义亚组对结果解释造成困难。当亚组的定义确实需要涉及多个变量时可以考虑将这些变量通过一定的方法转换成单一的风险分数并以此来定义亚组。例如抗肿瘤药物试验中常用的ECOG评分反应了患者自我保健、日常活动和体能状况等综合能力。2 亚组分析时是否需要考虑I类错误亚组识别主要关注不同亚组间疗效的差异及其临床意义本质上属于探索性研究一般无须控制总I类错误率。3 事先未设定亚组分析的试验事后设立会有什么问题对于事先未设定亚组分析的临床试验在对亚组结果进行解读和下结论时需要特别慎重。事后根据数据驱动寻找有统计学意义的亚组会导致总I类错误率膨胀其结果通常不能用于确证该亚组的有效性。此外因亚组的样本量较少而导致检验效能不足可能会影响试验药物在这些亚组人群中疗效的精确估计或者无法得出各亚组间疗效一致的结论。4 如果各亚组间的疗效差异具有临床意义应考虑哪些问题1 定义亚组的变量是否与相应的预后或预测因素有关。可以是内在因素如遇药物代谢酶相关的基因多态性等遗传因素、外在因素如疾病严重程度、吸烟状况和BMI等或治疗方法如不同剂量的合并用药等。2 如果定义亚组的变量与相应的预后或预测因素有关则应进行进一步分析。如首先分析预后因素是否具有预测作用如果有预测作用说明该因素会影响患者对药物的应答或疗效然后分析预后因素在各亚组的试验组和对照组中的分布是否均衡如果不均衡则其可能是造成亚组间疗效差异的原因。3 如果通过上述分析亚组间疗效的差异仍无法解释则需考虑进一步的探索性分析以识别造成此差异的其他可能原因对试验结果给出合理的解释。7. 链接https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODEcec75e58ace47593dac6993bdff9a6be