NF-κB信号通路的机制、生物学功能、疾病关联及靶向治疗研究进展

一、NF-κB信号通路在疾病机制与靶向治疗中的研究进展一项关于NF-κB信号通路的研究《 NF-κBin biology and targeted therapy: new insights and translational implications》发表于Signal Transduction and Targeted Therapy期刊。该研究系统梳理了NF-κB信号通路的组成、激活机制及调控网络并分析了其与其他关键信号通路之间的交互作用。研究进一步阐明NF-κB信号通路在炎症反应、免疫调节及肿瘤微环境形成中发挥重要作用并广泛参与多种人类疾病的病理过程包括但不限于癌症、炎症与自身免疫性疾病、心血管疾病、代谢性疾病、神经系统疾病以及新型冠状病毒感染COVID-19。此外研究还讨论了靶向NF-κB信号通路的治疗策略并对该领域的未来研究方向提出了展望为理解NF-κB信号传导的生物学功能及其临床转化提供了重要参考。二、典型与非典型NF-κB信号转导概述典型的NF-κB信号转导主要由BCR、TCR、TLR、IL-1R及TNFR等受体激活。其中BCR与TCR可启动多阶段酶促反应进而激活CARMA1/BCL-10/MALT1复合物而TLR、IL-1R及TNFR主要促进TAK1/TAB复合物的活化。上述两种活化的复合物均可磷酸化IKKα/IKKβ/NEMOIKKγ复合物。随后IKKα与IKKβ对IκBα进行磷酸化修饰促使其发生泛素化并最终被蛋白酶体降解。这一过程导致p50/RelA转录因子的释放后者进入细胞核并激活靶基因的转录。典型的NF-κB信号通路主要发挥促进细胞存活、介导炎症及免疫应答的生物学功能。在非典型NF-κB信号转导中CD40、RANK、LT-βR及BAFF-R等受体可激活NIK进而磷酸化IKKα并促进p100向p52的降解转化。随后p52亚基与RelB结合形成复合物并发生核易位从而参与调控淋巴细胞的生成、存活、成熟及粘附过程。三、NF-κB信号通路与其他信号通路之间的串扰1BCR与IL-7R可通过cIAP-IKK通路激活PI3K进而刺激NF-κB信号。乙型肝炎病毒X蛋白可诱导有氧糖酵解并通过NF-κB/己糖激酶2通路生成乳酸进而激活PI3K/AKT信号。2NF-κB能够抑制由TNF-α介导的JNK信号转导过程。3NF-κB信号通路的产物IL-6可激活STAT3。其中JAK-STAT3作为NF-κB的上游调节因子能够促进NF-κB信号转导而STAT1则对NF-κB介导的肿瘤细胞存活发挥抑制作用。4TAK1可促进NF-κB的转录活性。5Wnt/β-catenin信号通路能够激活细胞质中的NF-κB而Dvl则在细胞核中抑制NF-κB信号传导。6Notch1可与NF-κB结合从而增强NF-κB的转录活性。四、NF-κB信号转导的生物学功能a在生理环境中NF-κB信号转导支持细胞存活调控炎症反应及对外界刺激的免疫应答同时参与代谢与稳态的调节。当NF-κB信号过度激活时可在病理条件下增强肿瘤的恶性特征包括促进血管生成、上皮-间充质转化EMT、侵袭、转移及治疗耐药性。此外NF-κB信号失调还可能诱发炎症风暴及代谢紊乱。bNF-κB在先天免疫与适应性免疫中均发挥关键作用。在先天免疫方面NF-κB促进巨噬细胞向M1表型分化并参与树突状细胞的成熟及中性粒细胞的募集。在适应性免疫方面NF-κB增强B细胞的活化、增殖、成熟及选择过程。同时在不同细胞因子的刺激下NF-κB可驱动CD4 T细胞向多种亚型分化。c肿瘤的发生与进展与肿瘤微环境TME密切相关。NF-κB信号的过度激活不仅促进肿瘤细胞的存活、侵袭、转移、基因组不稳定及代谢异常还可重塑免疫抑制性微环境从而推动免疫逃逸及对免疫治疗耐药性的产生。五、NF-κB在多种器官系统相关疾病中的关键作用a在乳腺癌细胞中NF-κB表达上调可促进下游基因的表达进而推动肿瘤生长、转移及血管生成。b在呼吸系统中呼吸道上皮细胞内NF-κB表达升高可加剧TH2细胞相关的炎症反应及气道高反应性从而参与哮喘的发生发展。c在肾脏中活化的NF-κB促进炎症因子IL-1β与IL-18的高表达诱发肾脏炎症反应。d在关节组织中活化的NF-κB可促进慢性炎症及成纤维样滑膜细胞的增殖进而推动滑膜组织中类风湿关节炎RA的进展。eNF-κB信号、代谢性疾病与炎症之间存在双向调控关系。胰岛素抵抗、糖尿病及肥胖等代谢疾病可通过调节氧化应激水平及巨噬细胞功能导致NF-κB信号过度激活及炎症反应增强。f在系统性红斑狼疮SLE中NF-κB可促进多克隆B细胞的活化及自身抗体的产生。g在巨噬细胞中NF-κB激活可诱导促炎性细胞因子如TNF-α、IL-12及IL-23的分泌这些因子直接或间接参与溃疡性结肠炎UC中常见的黏膜组织损伤。hNF-κB通过调控一系列炎症介质的表达参与调节动脉粥样硬化过程中不同细胞的命运。i在脑损伤发生后神经元、星形胶质细胞及小胶质细胞中的NF-κB表达上调导致IL-6及诱导型一氧化氮合酶iNOS等炎症因子的分泌增加从而诱发局部脑组织炎症。TBK1作为保护性因子可通过抑制NF-κB信号传导发挥神经保护作用。六、靶向NF-κB信号通路的人类疾病治疗策略针对NF-κB信号通路的抑制剂已在多种临床场景中得到应用用于治疗肿瘤、糖尿病及其他疾病。这些药物通过不同机制实现对NF-κB通路的抑制。非甾体抗炎药可选择性地抑制IκB从而阻断NF-κB的活化。地塞米松通过直接与RelA亚基结合抑制其功能活性。免疫调节剂IMiD如沙利度胺可抑制NF-κB下游的转录功能以发挥疗效。单克隆抗体类药物包括抗PD-L1、抗IL-1及抗TNF-α抗体通过阻断配体与相应受体的结合抑制其生物学效应。蛋白酶体抑制剂如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米及乳胞素通过阻止蛋白质降解过程发挥作用最终诱导细胞凋亡与死亡。他克莫司可抑制钙调磷酸酶的蛋白磷酸酶活性阻止NFAT核易位进而抑制T细胞活化。IκBα超抑制蛋白可阻止NF-κB向细胞核的易位。酪氨酸激酶抑制剂通过抑制酪氨酸激酶的细胞内磷酸化从而阻断肿瘤细胞的生长。天然化合物及其衍生物如白藜芦醇、槲皮素及异硫氰酸酯等通过多种机制抑制NF-κB发挥抗肿瘤作用。此外靶向非编码RNA的策略也在开发中例如抗微小RNA抗miR寡核苷酸可用于抑制促进NF-κB信号通路的miRNA。基于NF-κB激活的基因表达疗法则是一种利用癌细胞中NF-κB过度激活特征的新型癌症基因治疗策略。七、总结与展望本综述再次强调NF-κB信号通路在炎症与免疫反应中发挥重要作用尤其处于免疫治疗作为肿瘤及其他疾病治疗“变革”背景下的关键地位。事实上NF-κB信号通路在多种被认为难以克服的疾病中已展现出初步应用潜力其影响范围超出了本文所讨论的内容。以艾滋病为例CD4 T细胞中存在的长期潜伏状态对其根治构成了重大挑战。已有研究发现AZD5582可通过激活小鼠及猕猴模型中的非典型NF-κB信号通路有效促进人类免疫缺陷病毒HIV及猴免疫缺陷病毒SIV的表达。这一发现为联合应用AZD5582与HIV清除药物以实现艾滋病根除提供了理论基础。如本文所述靶向NF-κB信号通路的治疗策略因其广泛参与多种生物学过程将不可避免地带来副作用。因此实现精确的药物设计、合成及递送系统势在必行而纳米材料的应用将是推动这一进程的关键环节。未来的研究应致力于提升靶向NF-κB信号通路治疗的有效性同时减轻潜在不良反应从而在免疫治疗领域取得重要突破。