多模式MRI数据融合显示帕金森病患者抑郁的结构、功能和神经化学相关

论文总结1、研究问题帕金森病中抑郁症非常常见但机制复杂既涉及脑结构异常也涉及脑功能异常还可能涉及多种神经递质系统。且现有研究大多是基于单模态只看结构或者只看功能很少研究“结构-功能”之间如何共同变化这些变化和神经递质系统的关系。因此作者提出用多模态融合研究PD抑郁。发现帕金森病患者抑郁的严重程度与这两个不同的结构网络显著相关与病程、运动症状和认知表现无关。这些发现提示了帕金森病相关的抑郁症特有的内在网络活动和GMV之间的相互关系潜在地阐明了帕金森病患者抑郁的多模式神经回路和潜在的神经递质模式2、核心方法pICA和JuSpace。相对而言方法创新的不太多主要是研究问题比较好生物学叙事和临床转换价值较高。摘要帕金森氏病(PD)中的抑郁涉及复杂的结构、功能和多种神经递质系统的改变。到目前为止大脑结构和功能改变及其潜在的神经递质过程之间的确切相互作用在很大程度上仍未被探索。平行独立成分分析(PICA)和JuSpace工具箱的出现为阐明它们之间的相互关系和潜在机制提供了可能的线索。在这项研究中我们使用PICA检验了142例PD患者的灰质体积(GMV)和低频波动分数幅度(FALFF)之间的协变成分交互作用其中包括53例PD伴抑郁(PDD)和89例无抑郁(PDND)PD患者。此外我们使用JuSpace工具箱检验了PICA确定的GMV/fALFF分量与神经递质系统图之间的空间相关性。我们的分析显示在PDD组和PDND组之间一个fMRI成分(FALFFIC6)与两个sMRI成分(GMV_IC1和GMV_IC4、基底节、丘脑皮质环路、小脑和感觉运动网络)呈显著负相关。同时我们发现fALFF和GMV的改变广泛地与多种神经递质系统有关主要是多巴胺和5-羟色胺能系统。值得注意的是帕金森病患者抑郁的严重程度与这两个不同的结构网络显著相关与病程、运动症状和认知表现无关。这些发现提示了帕金森病相关的抑郁症特有的内在网络活动和GMV之间的相互关系潜在地阐明了帕金森病患者抑郁的多模式神经回路和潜在的神经递质模式。引言抑郁症是帕金森氏病(PD)患者中最常见的非运动症状之一(Schapira等人2017年)。随着帕金森病的发展抑郁已经与功能受损、认知障碍和压力增加联系在一起所有这些都显著地导致了帕金森病患者的低生活质量和不断增加的护理支出(Liu等2015)。流行病学研究表明40%-50%的帕金森病患者可能会发展成抑郁症表现在疾病的任何阶段只有大约26%得到治疗20%-60%未被识别或未治疗(Cong等人2022年Ryan等人2019年)。诊断帕金森病患者抑郁变得困难因为这两种疾病的临床症状有重叠之处。黑质纹状体通路的功能障碍不足以解释帕金森病的抑郁症状抑郁症状还可能涉及脑网络和多巴胺矿化和5-羟色胺能系统等多个神经递质系统的破坏(Mu˜noz等人2020年)。对脑网络改变和神经递质功能障碍的研究可能为帕金森病抑郁的潜在病理生理机制提供有价值的见解可能为寻找生物标志物和新的治疗靶点提供可能的线索。多重磁共振成像(MRI)技术包括结构磁共振成像(SMRI)和静息状态功能磁共振成像(RsfMRI)已被广泛应用于检测帕金森病合并抑郁症患者的结构和功能改变(Lin等人2020袁等人2024)。然而大多数对帕金森病的成像研究集中在单独的模式上。很少有研究利用来自多种模式的联合信息这可以提供对特定神经精神障碍潜在的神经机制的更全面的了解。最近Hugdahl等人。还提出了一个将神经成像结果与临床、认知和分子水平相结合的理论框架强调了多模式方法在理解大脑疾病方面的重要性(Hugdahl和Sommer2018)。并行独立分量分析(PICA)已经成为一种强大的多变量数据融合方法能够识别跨两个或更多成像模式的改变的跨模式(Khadka等人2016年Pearlson等人2015年)。作为独立分量分析(ICA)的扩展独立分量分析(ICA)是一种在单个数据通道中提取最大独立分量的盲源分离技术PICA并行地对多个通道执行ICA(Calhoun和Sui2016Liu等人2009Vergara等人2014)。这种方法产生不同模式的独立分量(IC)之间的相关系数并允许检查单个载荷系数(LC)便于检测群体差异(Khadka等人2016Pearlson等人2015)。这一方法已成功地用于研究神经精神障碍的潜在机制包括精神分裂症(Kubera等人2019年)和癫痫(Chen等人2025年)揭示了大脑结构和功能之间的相互作用的新见解。然而帕金森病合并抑郁症患者的结构和功能改变之间的关系仍然知之甚少这突显了在这一领域进一步研究的必要性。尽管对帕金森病的脑结构和功能的了解有了很大的进步但结构和功能改变背后的神经递质机制仍然缺乏特征。神经递质是一种内源性化学物质可以与它们的同源受体结合从而调节神经元的活动微调兴奋性-抑制性平衡。(Akyuz等人2021年)。虽然多巴胺能功能障碍仍然是核心但越来越多的证据表明多个非多巴胺系统参与了帕金森病运动和非运动表现的发病机制(d‘Angremont等人2025Firbank等人2018Pagano等人2017)。最近的神经成像研究越来越多地利用PET/SPECT衍生的神经递质映射来调查它们与结构和功能MRI测量的空间相关性(Dukart等人2021)。JuSpace工具箱已成为一种宝贵的工具用于阐明各种神经精神障碍的结构和功能变化的神经化学相关性例如额颞痴呆(Prei等人2023年)、多发性硬化症(Pang等人2024年)和拉斯穆森脑炎(唐等人2022年)。因此研究脑网络与分子特征之间的空间关系可以更深入地了解帕金森病抑郁的具体分子机制提高对其发病机制的认识并为今后帕金森病抑郁的靶向治疗提供支持。为了扩大对帕金森病抑郁相关结构功能改变和潜在神经递质机制的认识我们假设存在显著相关的结构功能成分这些成分将在伴和不伴抑郁的帕金森病患者之间表现出显著的差异。然后我们预计帕金森病患者的情绪障碍将与大脑结构和功能的异常显著相关。最后我们预测结构和功能成分可能与潜在的分子特征在空间上相关。利用PET/SPECT获得的神经递质图来探索结构功能成分和特定神经递质之间的关系。这种多变量数据融合方法通过整合结构和功能两个角度能够全面探索帕金森病患者抑郁的神经影像相关性从而增强我们对帕金森病患者抑郁的潜在病理生理机制的理解。方法和材料参与者本研究于2022年1月至2024年12月在湘雅第三医院神经内科连续入选帕金森病患者142例其中抑郁症患者53例非抑郁症患者。纳入标准如下(1)所有患者符合运动障碍学会(MDS)(Postuma等2015)建立的帕金森病临床诊断标准(2)所有患者都是右撇子中国人(3)所有患者都没有任何抗抑郁药物的服用史(4)所有患者都没有任何缺血性脑损害、脑血管疾病、痴呆、头部损伤、神经外科手术或其他神经或精神疾病的病史。帕金森病患者的抑郁由经验丰富的精神病学家使用《精神疾病诊断和统计手册》第五版(DSM-V)标准进行诊断。采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)对抑郁程度进行量化。先前的研究已经证明9/10的临界值在检测帕金森病患者的抑郁时具有很高的敏感性和特异性(Schrag等人2007年)。根据HAMD-17评分将PD患者分为两组PDD组(HAMD-17评分≥10分)和PDND组(HAMD-17评分10分)。本研究由湘雅第三医院伦理委员会批准并征得所有参与者的书面知情同意。临床评估记录帕金森病的人口学特征和临床特征包括年龄、起病年龄、性别、受教育年限和病程。采用统一帕金森病评定量表(UPDRSⅢ)、HoehnYahr分期(HY分期)、非运动症状量表(NMSS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)及简易智力状态检查(MMSE)评定PD患者的运动、非运动状态及认知功能。所有资料均于帕金森病患者停药后12h收集。患者目前服用的药物是根据既定公式以左旋多巴等效日剂量(LEDD)计算的。(Jost等人2023年)MRI数据采集MRI扫描使用飞利浦3.0T扫描仪(雌驼龙Elit ion X飞利浦医疗系统公司荷兰最佳)带有32通道接收器阵列磁头线圈。在整个扫描过程中患者被要求躺着不动放松并睁开眼睛。采用3D-TFE T1WI序列采集矢状面T1结构图像获取高分辨率图像。扫描参数如下重复时间(TR)/回波时间(TE)8.2ms/3.8ms层厚160层层厚1 mm无间隙体素大小1.0×1.0×1.0mm3翻转角度8◦采集矩阵256×256视野240 mm×240 mm。功能图像采集采用多波段平面回波成像序列参数如下TR1000msTE30msFA90◦矩阵×视野224 mm×224 mm层厚3.5 mm层厚45层层间距0 mm体素大小3.5×3.5×3.5 mm总体积480。一级预处理使用SPM12(https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/软件/SPM12/)的扩展软件CAT12(http//www.uro.uni-jena.de/cat/)计算基于体素的T1加权sMRI图像的形态计量。该过程包括(1)将图像分割为灰质、白质和脑脊液(2)使用Dartel方法(Ashburner2007)进行归一化以及(3)使用8 mm全宽半最大值(FWHM)各向同性高斯核对灰质概率值进行平滑。采用DPARSFhttp://rfmri.org/dpabi)(Chao-GanYu-Feng2010)的数据处理方法对RS-fMRI数据进行预处理。该流程包括(1)去除前10个时间点(2)以中间切片为参考切片的切片计时(3)重新排列(4)归一化到蒙特利尔神经研究所(MNI)空间(Chen等2021)(5)回归包括来自白质和脑脊液的平均信号以及Friston 24参数模型的滋扰协变量然后(6)使用4 mm半高宽各向同性高斯核进行平滑。FALFF分析采用快速傅立叶变换计算功率谱并在0.01-0.1赫兹范围内计算功率谱的平方根以获得fALFF值。FALFF值表示低频范围内的功率谱与整个频率范围内的功率谱的比率。有过度运动的患者被排除在外即在扫描期间平移3 mm或旋转3◦。同时对小脑信号覆盖率进行量化以评估潜在的易感伪影。覆盖率的计算是根据脑部体素(由自动解剖标记图谱定义)的比例来计算的这些体素在小脑面罩内表现出大于30%的中位数标准差的保守阈值的大胆信号波动。二级预处理使用Fusion ICA工具箱(FITv2.0ehttp://mialab.mrn.)实现了sMRI(GMV)和RS-fMRI(FALFf)数据的多模式融合分析Org/SOFTWARE/FIT)。实现的确切模型是并行ICA具体地说是FIT工具箱中定义的“AA”类型。该模型通过最大化主题负载系数之间的相关性来识别链接的结构功能网络。已归一化到相同MNI模板并重新采样到相同分辨率(3×3×3 mm³)的经过预处理的GMV和fALFF数据被组织成主题-体素矩阵作为输入并使用FIT中的“默认”掩码来掩蔽以确保跨医疗模式的体素对应。在运行并行ICA之前在FIT内自动执行主成分分析(PCA)降维。正如Calhoun和他的同事(Calhoun等人2001)所描述的那样每个通道保留的主成分的数量由最小描述长度(MDL)标准确定这是一种数据驱动的方法ES估计内在维度。这导致保留了FALFF数据中83.77%的方差和GMV数据中99.46%的方差。随后在这些降维的数据集上进行并行独立成分分析以提取六个独立的成分进行进一步分析。数据被分别分解为混合矩阵(按对象)和源矩阵(按体素)。从混合矩阵中提取代表个体中每个成分表达强度的受试者LC用于统计分析。ICASSO(Himberg等人2004年)运行了20次以确保成分的一致性。对于组件可视化将源矩阵转换为Z分数并使用|Z|gt3处的阈值来识别重要的大脑区域(Kubera等人2019年)。控制多个比较对于体素应用了聚类级错误发现率(FDR)校正显著性水平为plt0.05。将结果部分中描述的两个组件的地图覆盖到MNI正常化解剖模板上。通过将ICA输出图像链接到DPABI查看器从z3阈值以上的簇获得解剖标记和立体定位坐标(Yanet al.2016)。神经递质图谱的空间相关性随后使用JuSpace1.5工具箱(JuSpacev1.5https://github.com/juryxy/JuSpace最近一次访问23/06/2024)将显示PDD和PDND组之间显著差异的组件用作输入特征用于与正电子发射计算机断层扫描和SPECT导出的地图进行空间相关性分析。14个神经递质图谱被用来探测与帕金森病抑郁的病理生理有关的系统。这包括多巴胺能(D1D2DATFDOPA)和5-羟色胺(5HT1a5HT1b5HT2aSERT)系统它们是奖赏和情绪的中枢(Olanow等人2020)胆碱能(Vacht)和去甲肾上腺素(NAT)系统涉及注意力和冷漠(Orlando等人2023)以及GABA能(GABAA)和谷氨酸(NMDAmGluR5)系统调节兴奋-抑制平衡(Gordon-Fennell和Stuber2021)。阿片系统(MU)也因其在应激和快感丧失中的作用而被列入(Jelen等人2022年)。所选的神经递质/代谢密度图是文献中最常用的来自最多的健康个体详细信息如补充表1所示。对于每个图使用Spearman COR关系分析(神经形态计量学图谱N10,000排列空间自相关校正)计算与重要的PICA成分的空间相关性(即比较PDD和PDND的独立z分数图)。所有的分析都经过FDR校正以进行多次比较(以神经递质图的数量为基础)并被认为在plt0.05有显著意义。补充材料增加了关于PET/SPECT图像处理和相关图推导的更多细节。统计分析使用MatLab(R2023a版MathWorks)和SPSS(27.0版IBM Corp.)进行统计分析。连续数据表示为平均值±标准差分类数据表示为计数。组间比较采用连续变量的学生t检验或Mann-Whitney U检验(在用KolmogorovSmirnov检验评估正态之后)和分类变量的卡方检验。显著性阈值设为plt0.05。MRI成分选择分两个阶段进行。首先使用两个样本t检验比较PDD组和PDND组在结构和功能方面的LC没有进行协变量调整或多重比较校正(plt0.05)。其次通过初步筛选的成分的LC被输入到单独的ANCOVA模型中该模型控制了病程、UPDRS-III、HY分期、LEDD、MMSE和平均FD。此外我们进行了初步的相关性分析使用部分相关性来检查MRI成分和行为测量(包括HAMD)之间的潜在联系并调整了相同的协变量集(病程、UPDRS-III、HY分期、LEDD、MMSE和平均FD)。为了解决使用同一样本进行成分选择和相关性检验时可能出现的情况我们用排列检验补充了参数偏相关。具体地说在获得每个MRI分量的协变量调整残差和HAMD得分后我们保持MRI残差固定并在参与者之间随机洗牌5000次HAMD残差每次重新计算部分相关性。然后将观察到的相关性与该置换的零分布进行比较以获得经验p值。对最终一组MRI成分和HAMD之间的相关性进行多重比较校正对所有测试成分进行FDR校正。结果经FDR校正后存活的Plt0.05被认为是统计上显著的。结果人口学和临床数据PDD组和PDND组在年龄、性别、发病年龄、受教育年限、UPDRS III和MMSE评分方面没有差异。此外两组之间在多巴胺能药物使用频率、总LEDD、小脑覆盖率或平均FD方面没有显著差异。然而PDD组的HY分期显著高于非PDD组。此外我们发现HAMD评分与运动症状(UPDRS III评分和HY分期)呈正相关与认知功能(MMSE评分)呈负相关(图1)。PICA结果用PICA提取了6个结构成分和6个功能成分。结果显示7对sMRI和fMRI IC之间存在显著相关性(表2)其中1个fMRI成分(FALFF_IC6)和2个sMRI成分(GMV_IC1和GMV_IC4)在PDD组和PDND组之间存在显著差异(图2和图3)。FMRI成分主要包括丘脑盖(ROL)、右侧STG、中央后回(PoGG)、边缘上回(SMG)、小脑和中央前回(图2a)。SMRI成分中的IC1主要由苍白球、尾状核、壳核、跟骨和小脑结构(扁桃体、悬垂、结节和丘脑)组成(图2B)。SMRI的IC4包括中央前回、后运动区(SMA)、扣带回、楔前回和中央后回相应地标记为感觉运动网(SMN)也包括颞叶皮质、距骨岛和丘脑(图2C)。对于其他9个分量(5个分量用于fMRI4个分量用于sMRI)没有显示出显著差异如补充图1所示。此外我们在调整病程、UPDRS III、HY分期、LEDD、以MMSE评分和平均FD为对照进行运动和认知症状的影响。在这两个成分对之间仍然观察到显著的差异。关联结果进行相关分析初步探讨MRI成分与抑郁症状严重程度之间的潜在联系。在整个PD患者中fMRI中的IC6和sMRI中的IC4分别与HAMD评分呈负相关(r-0.185p0.028r-0.160p0.050)。SMRI中HAMD评分与IC1呈显著正相关(r0.222p0.008)(图4)。为了进一步评估这些相关性同时考虑到潜在的临床因素我们随后进行了偏相关分析控制了病程、UPDRS-III、HY分期、LEDD、MMSE和平均FD。调整协变量后sMRI_IC1与HAMD评分呈显著正相关(偏相关系数r0.216经突变检验p0.013fdr p0.037)。同样sMRI_IC4与HAMD评分呈显著负相关(偏r-0.185排列检验p0.027FDRp0.040)。相反fMRI_IC6和HAMD评分之间的关联没有通过Covariate校正(偏r-0.137排列检验p0.110FDRp0.110)。这些探索性发现表明即使在控制了关键的临床变量后sMRI_IC1和sMRI_IC4反映的脑结构改变也可能与PD的抑郁症状严重程度独立相关。此外fALFIC6的空间分布与5-羟色胺能系统(5HT1b和5HT2aplt0.001)、多巴胺能系统(D2plt0.001)、GABA能系统(GaBAAplt0.001)、去甲肾上腺素(NATplt0.001)、胆碱能系统(Vachtp0.003)和谷氨酸能系统(mGluR5plt0.001)的分布显示出显著的空间相关性(图5A和补充表2)。SIMI LALLYGMV_IC1与富含5-羟色胺能系统(5HT1A和5HT2Aplt0.001)、GABA能系统(GaBAAplt0.001)、去甲肾上腺素(NATp0.005)和谷氨酸能系统(mGluR5plt0.001)的区域在空间上共定位(图5B和补充表2)。相反GMV_IC4图与多巴胺能系统(d1和datplt0.001)、5-羟色胺能系统(sertplt0.001)和胆碱能系统(Vachtplt0.001)的分布有显著的空间重叠(图5C和补充表2)。讨论抑郁症的发病机制涉及复杂的结构、功能和多种神经递质系统的改变。多模式成像可以提供关于帕金森病患者抑郁的关键临床生理因素的重要信息并提供与单模式技术相比的额外发现(蔡等人2022Shih等人2024)。FALFF源自功能磁共振成像它量化了特定大脑区域内自发神经活动期间BOLD信号波动的相对幅度作为区域代谢活动的替代指标(ZMicrod等人2016)。从sMRI获得的GMV是描述神经解剖学变化的关键指标(Chen等人2025他等人2024Kubera等人2019年)。FALFF和GMV被选为稳健的指标以调查与帕金森病患者抑郁相关的结构和功能神经相关性并已被广泛应用于采用PICA方法的研究使更全面地探索潜在的机制。在本研究中我们观察到fALFIC6与GMV_IC1和GMV_IC4相关而GMV_IC1和GMV_IC4在伴和不伴抑郁的PD患者中有显著差异。PD伴抑郁组的fALFF_IC6高于非抑郁组GMV_IC4有较大的GMV而GMV_IC1的GMV较小。同时我们发现GMV和fALFF的变化与估计的5-羟色胺能多巴胺能GABA能、去甲肾上腺素、胆碱能和谷氨酸能神经递质结合。此外HAMD评分与上述rS-fMRI成分和sMRI成分的LCS相关与病程、运动症状和认知症状无关。这些结果进一步证明帕金森病患者的抑郁涉及多个结构、功能和多种神经递质系统的改变。我们的结果确定了一个fMRI成分(FALFFIC6)主要由ROL、STG、岛、SMG和小脑组成。这些区域共同对感觉-情绪整合和相互感知至关重要这些区域的汇聚表明将感觉信号转化为主观情绪体验的神经电路发生了核心破坏。ROL在解剖学上与脑岛相邻在内感意识中发挥着关键作用(Blefari等人2017)这反过来又会影响情绪加工。STG参与情绪和更高层次的认知活动如情绪注意力(Narumoto等人2001年)、社会认知(Li等人2013年)、空间知觉(Ellison等人2004年)和探索(Karnath等人2001年)。此外STG是默认模式网络(DMN)的一个组成部分该网络在静止状态下特别活跃(Menon2023)与自我参照、沉思、自发思维、情景记忆、认知调节和情绪处理密切相关(Li等人2022)。先前的大量研究表明ROL、岛区和STG活动的变化与重度抑郁障碍(MDD)和卒中后伴抑郁的患者的抑郁症状有关(Bani-Fatei等人2018Li等人2022McLellan等人2018潘等人2015Sutoko等人2020)。因此我们推测观察到的fALF值在ROL、岛区和颞叶皮质的升高也可能与帕金森病抑郁的病理生理学有关。上述成分的fALFF变化与结构成分(GMV_IC1和GMV_IC4)中的GMV密切相关主要分布在纹状体、小脑和SMN。纹状体是奖赏网络自下而上和自上而下调节的核心中枢(Sesack和Grace2010)整合了来自眶前叶皮质(OFC)和前扣带回皮质(ACC)的自上而下的输入以及来自腹侧被盖区(VTA)的自下而上的多巴胺能投射(Hou等人2018年)。纹状体投射到腹侧苍白球然后返回到中脑中脑通过丘脑背内侧向前额叶皮质发送束(Conio等人2020Haber和Knut Son2010)。虽然许多研究已经报道了MDD患者纹状体的体积减少(Arone等人2012年Bora等人2012Koolschijn等人2009)我们在本研究中观察到相反的结果。我们推测这种差异将被视为帕金森病患者抑郁的一种补偿机制。对于病程较长的帕金森病患者纹状体内的代偿机制可能会变得更加明显。这一观察结果得到了18F-FDG-PET成像结果的支持该成像结果显示与健康对照组相比PD患者纹状体内的代谢活动显著增加(Meyer等人2017年)。此外我们推测观察到的体积增加也可能是由于炎症。一些研究人员考虑了“炎症”的作用而衰老的特点是持续的、低水平的炎症(Franceschi和Campisi2014Fulop等人2017)这表明这可能是包括PD患者在内的老年人抑郁的潜在机制(Alexopoulos和Morimoto2011)。Dowlati等人。(Dowlati等人2010年)还验证了与对照组相比抑郁症参与者中致炎细胞因子数量的增加提供了更多证据表明抑郁症患者参与了炎症反应系统。因此有必要进一步研究纹状体在帕金森病相关性抑郁症中的确切作用。传统上认为小脑在运动协调中起作用的小脑最近已经成为情绪处理的关键角色(Stoodley和Schmahmann2010)。Habas et al.斯托德利和施马曼(Stoodley and Schmahmann2010)证明不同的小脑区域参与了与抑郁相关的两个核心神经网络默认模式(小叶IX)和显著网络(小叶VI)。此外他们认为小叶VI的小脑虫可能与后小脑叶的其他区域结合在一起作为“更古老的小脑情绪处理器”调节突起网络(Stoodley和Schmahmann2010)。VIIB、VIII和IX区的Vermal区与杏仁核有联系杏仁核支持小脑的情绪参与(Leggio和Olivito2018Sang等人2012)。Malte等人。(Depping等人2016)发现在急性和缓解期MDD小脑IX区体积增加。此外Vermal小叶VI体积与总体抑郁症状严重程度呈正相关体积越大症状越严重(Bogoian等人2020)。其他研究表明抑郁症的早期阶段与脑体积的增加有关这可能是由于疾病早期发生的代谢活动增加和脑血流量增加(Frodl等人2003年)。SMN对运动执行至关重要并显著影响PD患者的运动表现特别是在自主、持续和目标导向的运动中(Wu等人2011年)。此外它在认知调节和情绪处理中发挥着重要作用(Delvechio等人2012)。SMA是SMN中的一个关键区域不仅主要参与运动控制还参与恐惧条件反射(Etkin等人2011)和情绪调节(Kohn等人2014)。程等人(程等人2010年)报告了抑郁症患者右侧SMA的局部GMV减少这一发现与我们的结果一致。这些发现共同低估了抑郁症尤其是与帕金森病相关的抑郁症中纹状体、小脑、SMN的结构和功能改变之间的复杂相互作用。虽然在描述帕金森病患者抑郁的大脑结构和功能相关性方面已经取得了重大进展但推动这些变化的潜在神经递质机制仍然知之甚少。因此我们使用JuSpace工具箱来研究潜在的神经递质机制。我们的研究结果表明结构性(GMV)、功能性(FALFF)MRI导图和多种神经递质系统之间存在显著的空间相关性。具体地说这些神经影像标记物与多巴胺能、5-羟色胺能、GABA能、去甲肾上腺素、胆碱能和谷氨酸能系统表现出明显的空间相关性。这些结果与现有证据一致这些证据表明虽然多巴胺能耗竭是电路功能障碍的主要驱动因素但潜在的疾病机制涉及多个神经递质系统的异常(Barcomb和Ford2023)。多巴胺能神经元的丧失是帕金森病病理生理学的一个主要标志(Bidesi等人2021年)。我们在GMV/fALFF变化和多巴矿化图谱之间观察到的空间收敛进一步支持了这样的观点即多巴胺能系统在运动功能障碍和情感调节中发挥重要作用不仅有助于运动障碍的发病而且有助于神经退行性疾病抑郁症状的发展(Assogna等人2020Frosini等人2015)。多巴胺激动剂如普拉克索显著改善了帕金森病患者的抑郁症状(Assogna等人2020年)。除了多巴胺能神经递质我们的发现还发现改变的fALFF/GMV与多个5-羟色胺靶标(5HT1a、5HT1b、5HT2a、SERT)的映射之间存在显著的空间关联。这与5-羟色胺能功能障碍在抑郁症神经生物学中的核心作用是一致的(Jing等人2023)。5-羟色胺能系统是多种神经生物学功能的关键调节器在调节认知、记忆形成和情绪处理方面发挥着关键作用(任等2023)。在此背景下我们的空间共定位发现提供了一个神经解剖学框架支持5-羟色胺能药物治疗的证据基础--如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)--作为抑郁症的一线干预措施。它们为这些药物的治疗效果提供了多模式的神经生物学基础表明它们不仅使大脑网络活动的功能失调正常化(如fALFF捕获的那样)而且还可能通过参与与神经结构维持有关的机制来促进长期临床益处(Chou等人2022Ren等人2023)。综上所述我们的研究结果表明帕金森病与抑郁症相关的神经活动和结构改变在空间上与关键的多巴胺和5-羟色胺能脑区共存。这种空间对应关系为这些神经递质系统参与帕金森病抑郁提供了间接证据和神经解剖学基础扩展了现有的病理生理学和药理学框架。帕金森病抑郁的病理生理机制仍未完全阐明。现有证据提示运动功能障碍和心理因素可能构成帕金森病患者抑郁症状出现的主要病理生理基础(Ahmad等人2023)。与之前的研究一致(Dissanayaka等人2011年Wichowicz等人2006年)我们的发现证实了抑郁症状的严重程度与PD进展之间的正相关正如UPDRS III评分和HY分期所评估的那样。此外我们的分析显示认知障碍的严重程度与抑郁症状的强度之间存在显著的关联。这种记忆功能障碍与抑郁症的共同出现可能代表了痴呆症的前驱症状纵向研究表明PD患者合并抑郁症的痴呆症发病率上升(Dissanayaka等人2011年因素等人2003年)。神经心理学研究进一步证实这些情感障碍包括抑郁和焦虑可能会通过涉及海马神经发生和前额叶皮质功能障碍的潜在机制来加剧认知能力下降(DeLuca等人2005年)。最后通过综合神经影像分析我们发现HAMD评分与不同的sMRI成分显著相关与病程、运动症状(UPDRS-III、HY分期和LEDD评估)和认知功能(MMSE评估)无关。相反与功能磁共振成分的相关性减弱在协变量调整后变得不显著。一个特别有趣的模式出现了当PDD组整体GMV_IC1降低时其LCS与HAMD评分呈正相关。相反PDD时GMV_IC4和fALFFIC6的LCS均升高与抑郁严重程度呈负相关。GMV_IC1的LCS和HAMD评分之间的正相关尽管组水平的容量减少表明在PDD队列中在这个特定的纹状体-小脑回路中相对保存的结构完整性可能矛盾地与更严重的抑郁症状有关。我们推测这个回路可能代表了一条脆弱的通路其中保存的体积反映了适应性神经可塑性的失败或正在进行的适应不良过程如神经炎症而不是一种代偿机制。相反GMV_IC4和fALFFIC6的负相关表明小脑-SMN网络和颞岛网络的体积和功能活动分别增加可能代表保护性或代偿性改变减轻PD患者抑郁症状的严重程度。这一解释与神经遗传性疾病的大脑储备和代偿性招募的概念一致。这些发现为基底节-丘脑皮质环路、小脑通路和SMN参与帕金森病相关性抑郁提供了神经解剖学证据(Kendler2016)。总而言之我们的结果表明帕金森病患者的抑郁主要源于复杂神经网络中的分布式神经病理改变而不是特定大脑区域的局部神经化学缺陷(Jellinger2022)。我们承认我们的研究中有几个潜在的局限性。首先目前的发现不能确定观察到的结构和功能改变与帕金森病患者抑郁状态之间的因果关系。目前尚不清楚PD患者中相互关联的sMRI-fMRI成分是否表现出时间变化。未来的研究应该致力于阐明这些大脑结构和功能的变化是否会随着时间的推移而演变以及它们与疾病进展的相关性。其次抗帕金森病药物可能会影响大脑区域之间的功能活动(Yan等人2019年)。虽然我们要求受试者在试验前12小时内停止服药但不能完全排除药物对结果的慢性影响。因此最好招募新的、未经治疗的PD患者以避免未来药物对结果的可能影响。第三如果没有健康对照组(HC)和MDD组我们无法更好地了解所观察到的大脑变化是特定于抑郁症还是仅仅与总体上的帕金森病有关。为了解决这一局限性未来的研究应该纳入匹配的HC和MDD参与者控制年龄和性别。第四在解释我们的发现时应该考虑几个方法上的限制。最值得关注的是我们的分析管道中潜在的循环性与抑郁症状(HAMD)相关的MRI成分本身是基于PDD和PDND状态之间的差异而选择的。在同一样本中这种“选择-然后-验证”的方法可能会人为地夸大关联强度。我们通过置换测试(5000次迭代)和协变量调整缓解了这个问题但这些都不能完全消除选择偏差。结论目前的发现应该被认为是探索性的和产生假设的而不是验证性的。未来的研究应该在完全独立的样本中复制这些相关性或者采用更严格的设计如外部验证队列。最后虽然我们确定了小脑中的簇但强调需要更仔细地检查帕金森病患者的抑郁病理是至关重要的。由于小脑独特的生理特性和解剖位置在该区域检测到的信号特别容易受到混杂因素的影响如部分体积效应和生理噪声。因此对小脑发现的解释应该谨慎对待承认抑郁症背景下这一大脑区域的复杂性。在未来的研究中有必要对这些信号的潜在性质进行进一步的研究以提供对它们的意义和与疾病的潜在相关性的更全面的了解。总之这项研究为帕金森病抑郁的病理生理机制提供了新的神经生物学视角强调了神经网络中相互关联的结构和功能改变在调节情感调节中的关键作用。我们的多模式神经成像结果表明帕金森病相关性抑郁症代表了一种复杂的多维神经精神综合征其特征是皮质和皮质下功能障碍特别是涉及基底节-丘脑皮质和小脑的破坏。