Radiology（IF=15.2）中南大学湘雅二医院肖煜东教授等团队：基于CT放射组学的机器学习识别肝细胞癌瘤内纤维化及其潜在血管生成

01文献学习今天分享的文献是由中南大学湘雅二医院肖煜东教授等团队于2026年5月在放射学领域顶刊《Radiology》中科院1区topIF15.2上发表的研究“CT Radiomics-based Machine Learning to Identify Intratumoral Fibrosis and Underlying Angiogenesis in Hepatocellular Carcinoma”即基于CT放射组学的机器学习识别肝细胞癌瘤内纤维化及其潜在血管生成该研究开发并验证了一种基于CT影像的放射组学模型Rad-ITF评分用于无创性评估肝细胞癌HCC中的瘤内纤维化ITF分级。研究发现高Rad-ITF评分的HCC患者在接受TACE治疗后预后更差进展生存期更短、应答率更低并且肿瘤组织中血管生成相关基因表达显著上调。该模型在多个独立队列中表现出良好的诊断性能AUC最高达0.86并具有作为TACE联合抗血管生成治疗筛选工具的潜力。创新点①首次构建CT影像组学模型无创识别HCC瘤内纤维化ITF等级替代有创病理活检实现术前精准分级。②揭示高ITF等级与血管生成通路VEGFR3/PDGFRA上调的分子关联通过多组学及空间转录组验证。③建立XGBoost模型Rad-ITF评分同时预测ITF及TACE预后整合了影像、病理、转录组与临床结局。临床价值①避免术前活检风险利用常规CT影像即可评估ITF为无法/不愿穿刺的HCC患者提供决策依据。②优化TACE治疗分层高Rad-ITF评分患者疗效差、PFS短提示应联合抗血管生成药物或调整方案。③筛选抗血管生成治疗优势人群高评分组血管生成基因高表达指导TACE靶向联合治疗策略提高个体化精准度。02研究背景和目的研究背景肝细胞癌HCC是一种高度异质性的恶性肿瘤其复杂的肿瘤微环境对疾病进展和治疗响应具有重要影响。瘤内纤维化ITF是细胞外基质重塑所导致的组织学改变在实体瘤中可见但在HCC中相对少见。然而部分HCC亚型如硬癌样亚型可表现为高ITF等级并与不良预后密切相关。目前经动脉化疗栓塞术TACE是中期HCC的一线治疗方案但其疗效仍不理想。这可能与ITF形成的物理屏障有关致密的细胞外基质沉积、增加的基质硬度、降低的血管通透性以及升高的间质流体压力共同阻碍了栓塞剂和化疗药物的有效递送。此外新近证据表明ITF还可能促进肿瘤血管生成进而影响抗血管生成治疗的疗效。鉴于ITF在预后判断和治疗指导中的潜在重要意义术前无创评估ITF等级显得尤为关键。然而常规HCC诊断流程中并不包括全面的组织学评估且传统影像特征如靶样外观的解读存在显著的观察者间变异性κ值仅为0.20–0.61。影像组学作为一种新兴的无创方法能够定量提取高维度图像特征反映潜在的肿瘤病理生理特征有望成为替代性生物标志物。但迄今为止基于CT影像组学进行ITF分级及其与TACE预后关联的研究仍十分有限亟需深入探索。研究目的本研究旨在开发并验证一个基于CT影像组学的机器学习模型用于术前无创地分类肝细胞癌HCC中的瘤内纤维化ITF等级并进一步评估该模型所判定的ITF分级与接受TACE治疗的HCC患者预后以及肿瘤血管生成水平之间的关联。具体而言研究团队首先利用多中心回顾性与前瞻性队列以组织病理学Sirius红染色和HE染色为金标准将患者分为低ITF等级与高ITF等级通过特征提取与筛选构建了XGBoost模型即Rad-ITF评分并在内部和外部验证集中验证其诊断效能。其次在结局测试队列中根据Rad-ITF评分将接受TACE的中期HCC患者分为高低两组比较两组间的无进展生存期PFS和肿瘤缓解率以评估模型对治疗结局的预测价值。最后利用TCGA公共数据库及前瞻性收集的基因组测试队列通过RNA测序、单细胞RNA测序和空间转录组学分析比较高低Rad-ITF评分组间血管生成相关基因表达、内皮细胞及成纤维细胞浸润水平并定量分析微血管密度MVD从而验证Rad-ITF评分与血管生成水平的相关性为后续联合TACE与抗血管生成治疗提供理论依据。03数据和方法研究数据总样本量1675例HCC患者1406男269女多中心队列训练集653例内部验证集371例外部验证集173例结局测试集427例接受TACE的中期HCCTCGA测试集39例CT RNA-seq基因组测试集12例前瞻性单细胞RNA-seq 空间转录组病理金标准Sirius red 和 HE 染色评估ITF分级图 1研究流程图技术方法影像组学从动脉期和门静脉期CT中提取3668个特征筛选出17个用于建模。机器学习模型XGBoost最优模型输出Rad-ITF评分。预后分析Kaplan-Meier、Cox回归、倾向评分匹配PSM、逆概率加权IPTW。分子分析TCGA血管生成相关基因表达单细胞RNA-seq 空间转录组细胞类型富集、基因空间定位免疫组化CD34染色评估微血管密度MVD04实验结果模型性能训练集AUC0.86内部验证集AUC0.85外部验证集AUC0.82预后价值高Rad-ITF评分组肿瘤应答率更低46.2% vs 62.0%PFS更差6.8月 vs 11.2月P 0.001血管生成关联高Rad-ITF评分组中VEGFR3、PDGFRA等基因表达显著上调内皮细胞和成纤维细胞富集MVD显著升高55.0 vs 45.0P 0.001图 2低/高ITF分级的CT图像分割与病理染色示例该图展示了低ITF与高ITF肝细胞癌HCC的CT图像、肿瘤分割掩模及Sirius红染色。A-B为41岁男性患者瘤径46 mm的动脉期和门静脉期轴位CTC-D分别用红色和绿色掩模标注了动脉期与门静脉期的肿瘤轮廓E-F为对应病理图像低ITF组E显示稀疏胶原纤维而高ITF组F呈现密集的红色胶原沉积。该图直观体现了放射组学特征提取的基础以及ITF分级的组织学参考标准。图 3Rad-ITF评分模型的诊断性能对比该图评估了放射组学模型仅Rad-ITF评分与综合模型联合肝硬化的效能。A-C为ROC曲线在训练、内部验证、外部验证队列中放射组学模型的AUC分别为0.86、0.85和0.82与综合模型无显著差异P均0.05。D-F决策曲线显示在较宽阈值概率范围内Rad-ITF评分的净获益优于“全治疗”或“不治疗”策略。G-H校准曲线表明预测概率与实际观测概率高度一致证实模型具有良好的校准度和临床实用性。图 4Rad-ITF评分与TACE预后关系的生存曲线及响应率该图比较了高低Rad-ITF评分组患者的无进展生存期PFS和肿瘤缓解率。A-C为Kaplan-Meier曲线高评分组中位PFS显著劣于低评分组原始队列6.8月 vs 11.2月P0.001经倾向评分匹配PSM和逆概率处理加权IPTW后差异依然显著。D-F条形图显示高评分组的客观缓解率ORR在匹配前后均低于低评分组如匹配前46.2% vs 62.0%P0.002。结果提示高Rad-ITF评分预示TACE疗效更差、进展更快。图 5Rad-ITF评分与血管生成水平的多组学关联分析该图通过单细胞测序和空间转录组揭示高Rad-ITF评分与血管生成上调的关系。A-B小提琴图显示高评分组中VEGFR3、VEGFR1、KDR、PDGFRA等基因表达显著升高校正P0.04。C-E展示内皮细胞和成纤维细胞在高评分组中显著富集校正P分别为0.02和0.03。F-H空间转录组定位显示VEGFR3和PDGFRA高表达集中于高纤维化区域低评分肿瘤I-J则几乎无表达。该图从分子和细胞层面证实Rad-ITF评分可作为血管生成的替代标志物。图 6Rad-ITF评分与微血管密度MVD的组织学验证该图通过CD34免疫组化染色验证高Rad-ITF评分与血管生成增加的相关性。A和B分别为低、高Rad-ITF评分HCC的代表性CD34染色图像200×高评分组显示更密集的微血管网络。C图解了MVD计数方法——在热点区域内手动标记并计数微血管示例中标记14条。D箱线图汇总了三个验证队列共715例低评分与482例高评分的MVD数据高评分组中位MVD为55.0IQR 44.0-68.0显著高于低评分组的45.0IQR 33.0-59.0P0.001。该图为Rad-ITF评分反映肿瘤血管生成水平提供了直接病理学证据。05研究结论该研究基于CT放射组学构建了名为Rad-ITF评分的机器学习模型用于术前无创评估肝细胞癌HCC的瘤内纤维化ITF等级。研究在多个独立队列中验证了该模型的诊断性能训练、内部验证和外部验证队列的AUC分别达到0.86、0.85和0.82显著优于传统影像特征如靶样外观。进一步分析表明高Rad-ITF评分与更差的TACE治疗反应和更短的无进展生存期PFS显著相关提示其在预后分层中的价值。此外研究还发现高Rad-ITF评分组中血管生成相关基因如VEGFR3、PDGFRA表达上调内皮细胞和成纤维细胞浸润增加微血管密度升高表明该评分能间接反映肿瘤的血管生成水平。综上Rad-ITF评分不仅可作为HCC中ITF等级的有效替代标志物还能为TACE疗效预测和联合抗血管生成治疗策略的制定提供理论依据。06QAQ1什么是Rad-ITF评分A1Rad-ITF评分是一种基于CT影像的放射组学机器学习模型采用XGBoost算法构建。研究从动脉期和门静脉期CT图像中提取3668个特征最终筛选出17个关键特征用于计算该评分用于无创性区分肝细胞癌HCC的瘤内纤维化ITF高分级与低分级病理金标准为Sirius red染色。Q2Rad-ITF评分与接受TACE治疗的中期HCC患者的预后有何关联A2在包含427例接受TACE治疗的中期HCC患者的结局测试队列中高Rad-ITF评分≥0.34与显著更差的预后相关①肿瘤应答率高评分组为46.2%66/143低评分组为62.0%176/284P0.002②中位无进展生存期PFS高评分组为6.8个月95% CI: 5.4, 8.3低评分组为11.2个月95% CI: 10.4, 12.3P0.001经倾向评分匹配PSM和逆概率加权IPTW校正后上述差异仍然显著。提示Rad-ITF评分可作为TACE术前预后分层的有力工具。Q3高Rad-ITF评分与HCC肿瘤血管生成水平之间存在怎样的关联A3多组学分析一致表明高Rad-ITF评分与更高的肿瘤血管生成活性显著相关①基因表达层面TCGA队列n39高评分组中VEGFR3等血管生成相关基因表达显著上调adjusted P0.04。②单细胞RNA测序前瞻性队列n12高评分组中内皮细胞adjusted P0.02和成纤维细胞adjusted P0.03显著富集且VEGFR3、PDGFRA等基因表达升高。③空间转录组2例VEGFR3和PDGFRA主要表达于高纤维化区域。④组织学验证全体训练验证集高评分组的微血管密度MVDCD34染色中位数为55.0显著高于低评分组的45.0P0.001。这些结果表明Rad-ITF评分可间接反映HCC的血管生成状态为联合抗血管生成治疗提供理论依据。参考文献Wang TC, Wei N, Bao Y, Li JX, Zhou P, Sun Y, Wang LZ, Cai WW, Chang DH, Xiao YD. CT Radiomics-based Machine Learning to Identify Intratumoral Fibrosis and Underlying Angiogenesis in Hepatocellular Carcinoma. Radiology. 2026 May;319(2):e250736. doi: 10.1148/radiol.250736.