从 ODesign 到分子世界模型：AI 制药真正要学的，不是分子，而是相互作用

AI 制药这些年讲过许多故事。一开始讲虚拟筛选后来讲分子生成再后来讲 AlphaFold、扩散模型、蛋白设计、抗体设计、干湿闭环。每一代故事都有自己的热闹也有自己的贫乏。热闹在于工具越来越多贫乏在于许多工具仍然像一排分工明确的工人有人只会做小分子有人只会做蛋白有人只会预测结构有人只会打分有人只会生成。它们各自忙碌却未必真正理解同一个世界。ODesign 的野心正在这里。它不是简单提出一个新的蛋白设计模型也不是再做一个小分子生成器。它试图提出一个更大的命题能否用一个统一模型描述蛋白、核酸、小分子之间的 all-to-all 相互作用并在这个统一表征空间中完成可控分子设计在论文中ODesign 被定义为一个 all-atom generative world model用于 all-to-all biomolecular interaction design。它允许用户指定任意靶点上的表位并生成不同类型的结合分子。模型覆盖蛋白、核酸和小分子并支持 entity、token、atom 多层级的控制。这句话如果只按宣传语读很容易滑过去。但如果认真拆开它实际上触碰了 AIDD 里一个更根本的问题药物设计的对象到底是分子本身还是分子之间的相互作用传统 AI 制药常常按照分子类型划分世界。小分子是一套模型。蛋白是一套模型。RNA 是一套模型。抗体又是一套模型。多肽、环肽、核酸适配体、分子胶、PROTAC各自再分出新的工具链。这种划分当然有现实理由。小分子是图结构蛋白是氨基酸序列和三维折叠核酸有碱基配对和磷酸骨架抗体有 CDR、FR、免疫原性和可开发性。每一种对象都有自己的语法。但生命系统不是按模型目录运行的。细胞里真正发生的事情是蛋白结合 DNARNA 结合蛋白小分子插入 RNA 口袋蛋白识别代谢物抗体结合抗原分子胶重塑蛋白-蛋白界面。生命不是一组孤立分子而是一张相互作用网络。ODesign 的第一层意义就是把设计对象从“某一类分子”推进到“某一类相互作用”。论文中也明确指出已有模型虽然在各自领域取得进展例如 RFDiffusion 用于蛋白设计、ResGen 用于蛋白-小分子生成、RhoDesign 用于 RNA 设计但这些模型难以完成跨模态推理而生物系统本身是由蛋白、核酸、小分子、离子等多种模态共同构成的动态网络。这才是 ODesign 所谓 “all-to-all” 的真实含义。它不是说模型可以机械地处理更多文件格式。而是模型要从专门学习某类分子的形状转向学习不同分子之间如何彼此识别。这是一个很重要的转向。过去我们说 AI 药物设计往往默认“我要设计一个分子”。而 ODesign 暗示的问题是我真正要设计的也许不是分子而是一种可编程的相互作用。在最近的采访中张昊天把 ODesign 放在“分子世界模型”的叙事里。他提到“分子世界本质上由不同分子组成而分子之间的相互作用底层共享同一套 physical law。未来理想中的模型不应只做设计还应能做结构预测、能量预测、稳定性预测甚至模拟热力学涨落并估计结合自由能。”这段话容易被误解。所谓“分子世界模型”不是把牛顿方程、薛定谔方程、力场项原封不动塞进神经网络。那是物理模拟不是世界模型。更准确地说它想做的是用神经网络学习一个压缩后的分子世界使模型在这个内部世界中理解结构、界面、能量偏好和生成约束。这个世界不是显式的 MD 轨迹也不是传统 docking score。它更像一种 learned simulator模型看过足够多的复合物、构象、界面、几何约束和分子语法之后形成一个内部表征。这个表征不一定严格等价于物理方程但如果足够好就能在设计时给出物理上更合理的候选。这也是为什么 ODesign 建在全原子、三维结构、距离约束和扩散生成之上而不是只做序列语言模型。论文中ODesign 采用五个核心模块Embedding Module、Conditional Module、Pairformer Module、Conditional Diffusion Module 和 OInvFold Module。它先利用条件模块编码靶点三维结构再通过 Pairformer 建模分子间相互作用随后通过条件扩散模块生成全原子坐标最后用 inverse folding 模块完成序列或原子类型设计。这套结构说明了一点它不是在做“文本到分子”的想象。它是在做“结构条件下的相互作用生成”。世界模型的核心不是会生成。会生成的模型太多了。真正的问题是生成是否服从一个可复用、可迁移、可组合的相互作用世界。这里有一个很容易犯的错误既然蛋白、核酸、小分子的底层物理相同那是不是可以把它们都当成原子汤直接统一建模答案是不行。采访中提到“原子汤”这个说法很有启发性但原子汤如果没有语法就只是化学泥浆。蛋白有蛋白的语法氨基酸、肽键、主链二面角、二级结构、疏水核心。核酸有核酸的语法碱基配对、碱基堆叠、糖-磷酸骨架、离子屏蔽。小分子有小分子的语法芳香环、手性中心、官能团、可旋转键、拓扑约束。底层都是原子不代表可以忽略这些高层结构单位。ODesign 论文对此有清楚表述不同模态分子遵循不同组成原则小分子由原子或官能团构成蛋白由氨基酸残基构成核酸由核苷酸链构成。如果只使用纯原子表示模型很难保证生成结构符合目标分子模态也容易忽略高阶结构单元中包含的化学和生物学先验。因此ODesign 的关键不是“把一切都打碎成原子”而是做了一个折中在底层用原子级精度建模相互作用在上层保留不同分子模态的结构语法。它通过 unified generative token 统一不同分子模态的最小化学单元并用模态后缀控制设计对象蛋白为 -P核酸为 -N配体为 -L。这点非常重要。它说明 ODesign 并不是盲目地把不同分子混在一起训练。它实际上采用的是一种“共享主干 模态条件”的策略。模型主体学习共同的三维相互作用规律。模态 token 告诉模型当前设计对象是什么。解码阶段再回到不同分子自己的语法中。所以它的哲学不是“万物皆同”。而是万物在底层相通但在形式上各有戒律。这比单纯喊“多模态”要扎实得多。如果只看架构ODesign 很容易被理解成“AF3-like backbone diffusion inverse folding”。但它真正有意思的地方在于任务组织方式。论文中ODesign 引入了任务导向的 masking 策略把 masking 分成 All、Entity、Token、Atom 四个层级分别对应从完整自由生成、binder design、motif scaffolding 到 atomic motif scaffolding 的不同控制粒度。这不是普通意义上的“遮住一部分让模型补全”。它实际上是在把分子设计任务重新表述成一种统一问题给定某些条件生成缺失的相互作用对象或局部结构。比如给定靶点表位生成一个结合蛋白。给定一个小分子官能团生成能稳定它的蛋白环境。给定一个功能 motif生成包裹它的 scaffold。给定蛋白口袋生成结合 ligand。给定蛋白靶点生成 RNA/DNA aptamer。这背后的思想很像填空题。但普通填空题填的是词。ODesign 填的是结构、界面和相互作用。这也是为什么它比单任务模型更接近“世界模型”的原因。世界模型不应该只回答一个固定问题。它应该能在同一个内部表征中接受不同条件完成不同类型的干预和补全。论文称 ODesign 支持 rigid-target 和 flexible-target 两种模式。前者固定靶点结构适用于保守界面后者只使用内部距离等软约束允许靶点与 binder 共同调整适用于界面更柔性的目标。这意味着它不只是“在一个死口袋里塞东西”。它开始承认分子识别中的构象适应性。当然这离真正的诱导契合、构象选择、长时间尺度动力学还很远。但方向已经不同。为什么这件事对 AIDD 重要因为药物发现越来越像界面工程过去的小分子药物设计经常围绕“口袋”展开。有口袋就 docking。没有口袋就说 undruggable。但今天越来越多的药物形式已经不满足于这个逻辑。分子胶不是简单占据口袋而是重塑蛋白-蛋白关系。PROTAC 不是只结合一个靶点而是诱导三元复合物。环肽和蛋白 binder 更像界面占位。RNA 小分子药物面对的是高度动态的核酸构象。抗体、TCR mimic、适配体、双抗、ADC本质上都在操控不同层级的分子识别。这意味着 AIDD 的核心对象正在发生变化从 pocket-based binding走向 interface-programmed function。ODesign 的价值不只在于它可以生成蛋白、核酸、小分子。更重要的是它尝试把这些对象放进同一个“相互作用设计空间”里。如果这个方向成立未来药物设计中的问题就不再是“我能不能为这个靶点找一个 ligand”而会变成“我能不能设计一个分子实体去改写某个生物相互作用”这个分子实体可以是小分子。可以是蛋白。可以是核酸。可以是环肽。也可以是某种现在还不被传统药物分类学认真对待的中间形态。在这个意义上ODesign 的真正对象不是某种分子。它的对象是可编程的分子关系。采访里最锋利的一句话是如果管线可以带来智能那么世界上最大的 CRO 公司就会取代 DeepMind。这句话当然有情绪但也有判断。很多 AI biotech 讲“干湿闭环”但现实中闭环经常变成另一种项目管理语言做一个管线测一批数据回来微调模型再讲模型越来越聪明。问题是数据并不自动产生智能。如果数据是窄的任务是窄的假设是窄的那么闭环只会让模型在一个窄问题上更熟练。它可能提高某条管线的 hit rate却不必然产生跨任务、跨模态、跨机制的科学能力。ODesign 的作者显然更相信另一条路先做 AI-native 的通用模型让模型能力本身成为平台再反过来承接不同设计任务。这是一条更像 DeepMind 或 Isomorphic Labs 的路线而不是传统 biotech 的路线。但这里也要冷静。“不做管线”并不等于“不需要验证”。“不以管线为中心”也不等于“实验不重要”。世界模型如果不能被实验世界校正最后只会在自己的梦里越来越自洽。这恰恰是所有生成式科学模型最危险的地方。采访他中也承认多模态湿实验验证非常困难。不同模态的实验 protocol、体系、阳性对照、binding/function readout 都不一样验证成本不是线性增加而是组合爆炸。这正是 ODesign 最大的张力它提出的是一个通用相互作用模型。但它最难证明的也正是这种通用性。论文项目页显示其湿实验验证目前主要集中在 protein mini-binder design8 个靶点中有 4 个获得 pM 级别最优 binder而其他模态任务的湿实验结果仍标注为 coming soon。这并不削弱它的意义。但它提醒我们ODesign 目前更像一个通用分子世界模型的早期原型而不是已经完成的分子世界本身。ODesign 论文自己也写到模型在某些 out-of-distribution 条件下性能仍会下降例如 DNA aptamer 设计中随着序列长度增加designability 下降比 RNA aptamer 更快它也缺少对蛋白二级结构组成、小分子芳香性等属性的细粒度语义控制。如果站在 AIDD 专业视角我们可以说得更直接一点。ODesign 离真正的分子世界模型至少还差三层能力。第一能量一致性。模型生成的结构看起来合理不等于自由能上真正稳定。AF3 refolding、iPTM、iPAE、PoseBusters 等指标可以筛掉一部分坏结果但不能替代结合热力学、动力学稳定性和可开发性评价。第二动力学理解。真实结合不是静态拼图而是构象集合之间的选择和转移。尤其是 RNA、小分子、分子胶、柔性环肽、PPI 界面单一构象往往不足以描述功能。第三因果干预能力。设计不是生成一个“像真的”分子而是改变一个生物系统的状态。真正的世界模型应当知道我改这个基团、这个环、这个侧链、这个界面水网络会如何改变结合、选择性、稳定性、毒性和功能输出。所以 ODesign 的下一步不应只是生成更多模态。更关键的是把生成、预测、模拟、打分、实验反馈、可开发性约束统一起来。论文结论中也提到未来 ODesign 可以进一步结合 physics-informed constraints、drug-likeness priors并与 LLM-based reasoning agents 耦合形成 design–evaluation–update 的闭环向自主推理型分子世界模型演化。这句话有些宏大但方向是对的。一个真正的分子世界模型不应只是会“画分子”。它应该能提出假设执行设计预判风险解释失败并在失败中更新自己。否则它只是一个更大的生成器。可以用一句话概括 ODesign 的新意它不是消灭分子模态而是把模态从模型边界降级为生成语法。过去蛋白、小分子、RNA 是不同模型的边界。到了 ODesign 这里它们更像同一个模型中的不同输出语法。底层相互作用共享。高层分子语法区分。设计任务通过 masking 统一。结构条件通过三维坐标和距离约束注入。生成过程通过扩散完成。最终再由 inverse folding 或 atom-type decoder 落回具体分子形式。这个思路对 AIDD 很重要。因为未来的药物发现可能不会老老实实待在传统分类里。分子胶不像经典小分子。环肽不像传统蛋白。核酸适配体既像分子识别工具又像药物实体。抗体-drug conjugate 横跨蛋白工程、小分子毒素、连接子化学和靶向递送。TCR mimic 抗体又把胞内抗原、MHC 呈递和抗体识别揉在一起。新药物形式越复杂按分子类别分割模型就越吃力。ODesign 的启发在于也许我们不该先问“这是哪一类分子”而该先问它要建立什么相互作用它要稳定什么状态它要破坏什么界面它要把系统推向哪个功能结局这才是 AI 制药真正要面对的问题。分子只是手段。相互作用才是语言。功能才是目的。旧秩序不会被一篇论文掀翻但问题已经被重新提出ODesign 不会立刻改变 AI 制药。一篇论文不能替代实验验证。一个模型不能消灭药物研发中的毒性、代谢、递送、免疫原性、CMC 和临床失败。世界模型这个词也不能过早变成新的营销外衣。但它提出了一个值得认真对待的问题AI 制药到底是在做更多工具还是在逼近一个可计算的分子世界如果只是更多工具那么行业会继续分裂成无数局部模型蛋白模型、小分子模型、RNA 模型、抗体模型、打分模型、对接模型、性质预测模型。每个模型都能在自己的 benchmark 上说几句漂亮话然后在真实药物研发里接受漫长而沉默的检验。如果是后者那么模型必须开始学习跨模态的相互作用规律必须在结构、能量、动力学、功能和实验反馈之间建立更深的统一。ODesign 的意义不在于它已经完成了这个统一。它的意义在于它把这个问题摆到了桌面上。在一个习惯于讲管线、讲平台、讲闭环、讲估值的行业里它重新问了一句更基础的话如果生命是由分子相互作用构成的那么 AI 药物设计为什么还要被分子类型分割这个问题并不温和。它也不一定马上有答案。但科学中真正有价值的问题往往不是让人立刻鼓掌的问题而是让人无法继续装作没看见的问题。我是沐籽李在分子、数据和智能之间寻找药物发现的新秩序下一篇我们继续聊参考资料[1]. Zhang O, Zhang X, Lin H, Tan C, Wang Q, Mo Y, et al. ODesign: A World Model for Biomolecular Interaction Design. arXiv preprint arXiv:2510.22304, 2025.https://arxiv.org/abs/2510.22304[2]. BioTender观测日志.《对话Odin Zhang00后创业者用分子世界模型掀翻AI制药旧秩序》. 2026-05-22.https://mp.weixin.qq.com/s/LT3whGj54XLf460eimRxnw