安徽医科大学：利用UKB数据库和孟德尔随机化，研究发表更轻松！

UKB数据库联合孟德尔随机化

睡眠质量和肾功能竟然与一种严重的肝病密切相关！今天，和大家分享一篇文章，这篇文章深入探讨了睡眠参数和肾功能在新发严重代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的机制作用。

通过这篇文章，你将了解到睡眠和肾功能对肝脏健康的重要性，以及它们如何在这一严重肝病的发展过程中发挥关键作用。

题目：Joint effects of sleep disturbance and renal function impairment on incident new-onset severe metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease

杂志：DIABETES OBESITY & METABOLISM

影响因子：IF=5.4

中科院分区：医学二区

发表时间：2024年8月

PART·1 研究背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病之一，约有30%的人口受到影响。其严重形式不仅会导致一系列肝脏和非肝脏相关的疾病，还会增加相关的死亡风险。因此，识别和控制这些风险因素对于预防MASLD的发生和减缓其病程进展至关重要。

尽管睡眠、肾功能与MASLD的发病之间存在内在联系，但此前的研究大多忽略了多种不健康睡眠行为对严重MASLD的协同效应。同时，肾功能受损是否会增加新发严重MASLD的风险，以及睡眠、肾功能与严重MASLD发病之间是否存在更深层次的内在关联，仍然是尚未充分探索的问题。

PART·2 方法学

研究设计

在基于英国生物银行的大规模前瞻性队列研究中，最终纳入了305,257名参与者。为了确保研究结果的准确性和可靠性，排除了基线时已有基础肝病史、缺乏相关生化指标信息或其他协变量信息的参与者。

睡眠参数评估

研究通过自我报告的五项睡眠行为（包括睡眠时长、昼夜节律、失眠、打鼾和日间嗜睡）构建了一个不良睡眠评分，并根据这一评分将总体睡眠模式分为三类：不良睡眠模式、中度睡眠模式和健康睡眠模式。这种分类方式帮助研究人员更好地评估不同睡眠习惯对健康的影响。

基因分型

研究中选择了四个典型的与昼夜节律相关的基因型进行基因分型，包括MTNR1B rs18030963、CRY1 rs8192440、PER2 rs934945和CLOCK rs1801260。这些基因型的选择旨在深入探讨昼夜节律与睡眠行为以及相关健康风险之间的基因关联。

肾功能指标评估

研究通过血液样本检测四项肾功能生物标志物，包括尿素、尿酸、肌酐和胱抑素C。基于这些生物标志物，研究计算了三种不同的估计肾小球滤过率（eGFR）：分别基于血清肌酐的eGFR（eGFRcr）、基于血清胱抑素C的eGFR（eGFRcys）以及结合胱抑素C和肌酐的联合eGFR（eGFRcr_cys）。此外，研究还计算了加权肾功能生物标志物评分（RFS），以更全面地评估肾功能状态。

研究结局评估

本研究的主要结局事件是新发严重代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），包括代谢功能障碍相关脂肪性肝炎。这些事件的确认通过分析相关医院的入院数据、癌症登记信息以及随访期间的死亡登记来完成。

MR分析

进行两步孟德尔随机化（MR）分析，以估计睡眠行为与严重代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和慢性肾脏病（CKD）风险之间的关系。在此基础上，还进行MR中介分析，以探讨睡眠行为如何通过影响CKD来间接影响MASLD的风险。通过这两步分析，旨在揭示睡眠行为对这两种疾病的潜在影响机制及其相互关系。

统计分析

使用多变量Cox比例风险回归模型来计算风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）。在分析过程中，对多种协变量进行了调整，以控制潜在的混杂因素，并进行了系列敏感性分析，以确保结果的稳健性和可靠性。

PART·3 分析结果

基线特征

在这项研究中，共纳入了305,257名参与者，进行了中位12.1年的随访。在此期间，2303名参与者被诊断为新发严重代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。与未患病者相比，新发严重MASLD患者的腰围-臀围比更高，Townsend剥夺指数得分更低，身体活动水平更低，吸烟的可能性更大，且糖尿病和高血压的患病率也更高。

睡眠参数与新发严重MASLD的关联

睡眠时长不足、频繁失眠、打鼾和经常日间嗜睡均与新发严重代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）风险增加19%至37%相关。此外，不良睡眠评分与新发严重MASLD的风险呈剂量反应关系，即睡眠质量越差，患病风险越高。

肾功能指标与新发严重MASLD的关联

血清胱抑素C和尿酸与新发严重代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的风险呈正相关。加权肾功能生物标志物评分（RFS）与新发严重MASLD的风险呈显著的剂量反应关系，即RFS值越高，患病风险越大。此外，估计肾小球滤过率（eGFR）越低，新发严重MASLD的风险越高。其中，基于血清胱抑素C的eGFR（eGFRcys）与新发严重MASLD的关系最为显著。

睡眠参数和肾功能对新发严重MASLD的联合影响

对于睡眠模式不良且RFS（加权肾功能生物标志物评分）最高的参与者，新发严重代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的风险增加了5.45倍。而对于睡眠模式不良且基于血清胱抑素C的估计肾小球滤过率（eGFRcys）最低的参与者，新发严重MASLD的风险显著增加。这表明不良睡眠模式与肾功能损伤的结合对MASLD风险有着显著的促进作用。

睡眠参数和肾功能指标与次要结局的关联

与睡眠评分最低组相比，睡眠评分最高组的新发严重代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）风险增加了1.86倍。加权肾功能生物标志物评分（RFS）与新发严重肝病的风险呈显著的剂量反应关系，即RFS值越高，风险越大。较低的估计肾小球滤过率（eGFR）与新发严重肝病的风险呈正相关。睡眠模式不良且肾功能最差（无论是RFS最高还是eGFRcys最低）的参与者，新发严重肝病的风险显著增加。不良睡眠评分可能通过影响肾功能，进一步使严重肝病的风险增加7.98%至12.00%。

中介分析和敏感性分析

睡眠对新发严重代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）发病的影响部分通过肾功能指标介导。具体来说，加权肾功能生物标志物评分（RFS）和基于血清胱抑素C的估计肾小球滤过率（eGFRcys）能够解释睡眠与新发严重MASLD风险之间相关性的4.27%至10.08%。一系列敏感性分析的结果也与这一发现一致，进一步支持了肾功能在睡眠影响MASLD风险中的中介作用。

MR分析

基因预测的失眠与新发严重代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和慢性肾脏病（CKD）风险增加相关。在这一关系中，CKD在失眠与严重MASLD风险之间发挥了中介作用，即失眠通过增加CKD的风险进而影响MASLD的发病风险。

PART·4 总结

睡眠参数和肾功能指标与新发严重代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的风险既独立相关，又有联合影响。肾功能指标部分介导了睡眠与新发严重MASLD发展之间的联系，这表明改善睡眠和肾功能的干预措施可能有助于降低MASLD的发病率和病程进展。本研究结果突显了肝肾轴的双向沟通，并强调了睡眠和肾功能对MASLD影响的潜在机制，这些机制仍需进一步研究。