往期精彩|EBioMedicine：MRI脑年龄异质性、认知、遗传学与阿尔茨海默病神经病理学之间的关系

摘要总结该研究基于大样本、多中心、多模态神经影像数据深入探讨了认知正常老年人群中脑龄异质性与阿尔茨海默病AD神经病理、认知表现及遗传背景之间的复杂关系。研究通过构建结构和功能MRI脑龄预测模型将个体划分为脑龄超前、脑龄韧性及两类混合模式结构超前/功能韧性、功能超前/结构韧性四组系统比较了各组在AD相关神经影像特征如脑萎缩、淀粉样蛋白负荷、白质病变、神经元密度下降、认知能力执行功能、记忆、注意力等及遗传风险因素如APOE ε4状态、AD相关SNP方面的差异并评估了其未来转化为轻度认知障碍MCI的风险。研究结果表明结构和功能脑龄均超前的个体表现出最显著的AD样神经病理特征和认知退化转化为MCI的风险也最高而脑龄韧性个体则表现出最佳的神经影像和认知特征并携带更多与晚发性AD保护相关的遗传变异混合模式个体则呈现出选择性认知衰退和早期病理改变提示功能脑龄老化即使在结构正常的情况下也可能是认知衰退的重要预警信号。该研究不仅揭示了脑龄异质性作为早期识别痴呆高风险个体的潜在生物标志物的价值也强调了多模态MRI在揭示临床前AD病理机制中的重要作用为未来个性化风险筛查和早期干预提供了坚实的理论基础和新的研究方向。摘要背景:大脑老化具有高度异质性由多种正常及神经病理过程共同驱动。这些过程对个体脑结构与功能老化的影响程度不一中年期出现更显著老化即脑年龄更老往往预示后期痴呆风险升高。该研究旨在探讨认知正常老年人群中脑年龄异质性是否与神经退行性变、不同认知轨迹、遗传及β-淀粉样蛋白Aβ特征相关并能否预测向阿尔茨海默病AD的进展。方法:基于静息态功能MRI与结构MRI分别获得3460名42–85岁认知正常个体的功能脑年龄与结构脑年龄。依据“实际年龄−预测年龄”差值将每位受试者在两种模态中划分为双模态提前老化组n291、双模态韧性组n260、单模态提前/单模态韧性混合组n163/153。以韧性组为参照比较各组在以下指标上的差异1神经病理影像特征白质高信号体积、神经突取向分散与密度成像NODDI测量的神经元丢失、Spatial Patterns of Abnormality for Recognition of Early Alzheimer’s DiseaseSPARE-AD指数评估的AD特异萎缩模式2淀粉样蛋白负荷淀粉样蛋白PET3疾病进展进展至轻度认知障碍MCI4)认知测量基线与纵向追踪的连线测验、简易智能状态检查MMSE、数字符号替换测验DSST。结果:结构与功能脑年龄均提前的个体表现出更多神经退行性影像特征且认知功能更差双模态韧性个体携带与AD发病年龄相关的保护性遗传变异混合脑年龄组出现选择性认知缺损。解释:提前老化组在所有影像指标上均呈现广泛萎缩证据而任一混合组均未出现此种全模式损伤符合临床前AD与脑血管病生物标志物特征。结果提示个体间结构与功能脑老化的差异反映潜在神经病理进程的程度可用来评估晚年发生痴呆的倾向。研究背景:既往证据该研究检索了 PubMed 自建库起至 2023 年 10 月 3 日发表的所有英文文献主题聚焦于利用结构 MRI 与功能 MRI 评估“脑年龄”与痴呆之间的关系。检索词包括 “Alzheimer disease”“Alzheimer’s disease”“dementia”“brain age”“brain aging”“heterogeneity brain aging”“brain age prediction”“structural MRI”“functional MRI”。既往研究多基于单一影像模态如皮层厚度或功能连接构建脑年龄指标少数研究探讨了多模态特征联合对脑年龄估算的增益。脑年龄模型通常以认知正常人群为训练集随后应用于自报认知受损、轻度认知障碍、临床前阿尔茨海默病、散发性早发阿尔茨海默病及阿尔茨海默病患者结果均显示这些群体的脑年龄高于对照人群。然而尚无研究在认知未受损个体中探讨“脑年龄提前”与神经病理标志物及未来进展为轻度认知障碍风险之间的关系。该研究的附加价值:该研究旨在阐明在认知正常的个体中不同程度的结构与功能脑年龄背后伴随哪些阿尔茨海默病神经病理标志、认知轨迹及遗传特征。该研究采用二维分类体系将每位受试者分别依据结构 MRI 与功能 MRI 所得的两个脑年龄指标进行分组并系统比较各组在以下变量上的差异淀粉样蛋白负荷、载脂蛋白 E4 状态、AD 样萎缩模式白质高信号、神经元丢失、多项横断面与纵向认知测评、预测进展至轻度认知障碍的风险以及遗传背景。全部现有证据的启示:既往研究已证实有症状人群的脑年龄增加在此基础之上该研究结果进一步提示即便尚未出现临床症状也可借助脑年龄指标识别未来痴呆高风险的个体。鉴于阿尔茨海默病病理改变在症状出现前数十年即已启动对该人群进行纵向监测并实施靶向干预有望降低其未来痴呆发生风险。1引言“脑年龄”概念被越来越多地用于刻画个体与正常老化轨迹的偏离程度。通过人群神经影像数据可估算大脑的生物学年龄个体预测生物学年龄与其身份证年龄之差delta可作为脑健康的非特异性指标。该差值提示个体大脑看起来“更老”或“更年轻”下文分别称为“提前老化脑年龄”与“韧性脑年龄”。通常研究者会采用一种或多种影像模态来获得单一的综合脑年龄指标。然而脑老化是一系列动态且持续的神经生物学过程不同个体的脑结构与功能可能以不同速度老化。因此分模态获取两个独立的脑年龄指标或许能更精确地捕捉这种变异并可能揭示与认知及疾病相关的不同模式。虽然正常老化伴随某些结构性与功能性改变但中年期脑年龄明显提前的个体未来更易发展为痴呆。神经退行性疾病使老化轨迹偏离正常阿尔茨海默病与血管性痴呆的脑改变在认知下降出现前约三十年即已启动。然而目前尚缺乏研究探讨认知未受损但脑年龄提前者是否已表现出临床前或症状期阿尔茨海默病常见的脑特征。阿尔茨海默病的临床前神经影像生物标志包括灰质结构丢失、功能网络异常、白质病变及蛋白聚集异常淀粉样蛋白与tau。因此与脑年龄正常或更年轻者相比未受损老年人中脑年龄提前者可能在上述部分或全部临床前标志上水平更高。健康受试者中脑年龄越高其成年期乃至儿童期的认知表现均越低然而目前尚不清楚“提前脑老化”是否先于认知下降出现。该研究旨在比较未受损个体中脑年龄提前者与脑年龄韧性者在影像与认知特征上的差异。该研究为每位认知正常的受试者分别计算结构脑年龄与功能脑年龄并据此按“提前/延迟老化”程度将个体分组韧性组两种模态预测年龄均更年轻、提前组两种模态预测年龄均更老及混合组仅一种模态预测年龄更老。该研究假设提前组将携带最多神经退行性影像标志且认知表现最差韧性组表现最佳两个混合组介于两者之间。2方法该研究将数据分为两个“集合”来理解。首先利用一个跨度42–85 岁、包含 3460 名受试者的多中心大样本构建更稳健的脑年龄预测模型随后为聚焦脑年龄分布的极端值剔除中间 75% 的个体仅保留上下各 12.5% 的 867 人进入后续分析。因部分变量神经退行性影像标记、认知、淀粉样蛋白或遗传数据并非人人具备第二集合的实际分析人数会随指标不同而进一步减少。整体流程见补充图 1补充图 2 列出各指标在基线与随访时的可及性。2.1集合一脑年龄预测框架2.1.1受试者取自 iSTAGING 多中心联盟共 3460 名认知正常成人来源包括 UK Biobank1569 人、BLSA646 人、CARDIA 三站点663人及 OASIS582 人。为避免单一中心权重过大UK Biobank 仅随机抽取一个批次约 2300 人中的 1/10 进入分析。各中心扫描仪与人口学信息见补充表 1、2。2.1.2影像预处理结构像T1WI 经不均匀场校正、多图谱剥颅、MUSE 多图谱分割得到 145 个单标及 124 个复合区共259 个 ROI 体积。功能像rs-fMRI 采用 UK Biobank 标准流程含头动校正、高通滤波、ICA-FIX 去噪等最终提取 Power 264 节点时间序列并构建 264×264 功能连接矩阵。2.1.3质量控制rs-fMRI 剔除标准平均相对位移 0.2 mm 或 60% 帧位移 0.3 mm且时域信噪比 100UK Biobank 因多频带加速未用 tSNR 阈值。T1WI 经视觉及自动检验排除剥颅失败、配准错误、ROI 体积异常等。共排除 936 人剩余 3460 人进入建模。2.1.4特征协调功能连接采用 CovBat 法以年龄、性别、站点为协变量去除站点间均值与方差差异。结构体积采用 ComBat-GAM以年龄、性别非线性模型校正站点效应。2.1.5脑年龄模型分别训练结构 SPARE-BA 与功能 SPARE-BA 两个高维支持向量回归模型以嵌套交叉验证网格搜索调参并用线性残差法校正“年轻高估、年老低估”系统偏差。模型性能以 MAE、R² 及预测-实际年龄相关度评价。2.1.6脑年龄分组以结构 SPARE-BA 为横轴、功能 SPARE-BA 为纵轴将双模态得分均 P75 者定义为“双提前组”N291均 P25 者定义为“双韧性组”N260仅一模态提前者分别为“功能韧性-结构提前组”RFASN163与“功能提前-结构韧性组”AFRSN153。中间 50% 被剔除最终进入下游分析的共 867 人。2.2集合二组间影像、认知与遗传比较2.2.1影像指标1淀粉样负荷OASIS-3 87 人全皮质 Centiloid 值经灰质体积校正。2白质高信号730 人DeepMRSeg 自动分割 FLAIR 病灶后取对数体积。3NODDI 微结构362 人提取右侧毯束、右侧后丘脑辐射及右侧纵束的 ICVF、ISOVF、ODI。4SPARE-AD 指数867 人正值越高表示 AD 样萎缩越明显。2.2.2 APOE基因型按 ε4 数量二分0/1 个 ε4 一组2 个 ε4 另一组。2.2.3认知测评基线与随访均获得1连线测验 A/B 完成时间TMT-A 541 人TMT-B 529 人2数字符号替换测验正确数DSST532 人3简易智能状态检查总分MMSE505 人DSST 与 MMSE 原始分转为 z 分平均随访间隔 MMSE 4.1 年、DSST 1.8 年、TMT 2.4 年。2.2.4遗传关联取 UK Biobank 736 名高质量基因型数据采用候选基因策略1在 GWAS Catalog 以“Alzheimer’s disease”检索得 1142 个报道 SNP2与本地 QC 后数据交集保留 788 个 SNP3logistic 回归比较“双提前”与“双韧性”协变量含年龄、性别、颅内容积及前 5 遗传主成分4Bonferroni 校正阈值 −log10(p)4.20。以上流程确保各指标在组间比较时样本量、影像质量及遗传背景均具可比性。图1 用于获得脑年龄组的脑年龄预测框架摘要的示意图图2 UpSet图描述了集合2中个体之间基线和纵向认知和神经影像变量的重叠3统计分析3.1集合2数据的统计分析该研究使用了所有可获得的数据。功效分析见补充表S5。神经影像数据及所有认知基线成绩MMSE、DSST、TMT-A、TMT-B均通过ANCOVA进行比较协变量为年龄、性别和站点。事后Tukey HSD检验用于 pairwise 差异识别并同时校正P值以应对多重比较。人口学与临床变量组间比较采用Kruskal–Wallis检验。纵向认知数据采用随机斜率与截距的线性混合效应模型估计得分变化率梯度并用ANOVA及Kruskal–Wallis检验组间梯度差异事后差异用Tukey HSD定位。APOE ε4状态组间比较用χ²检验n735提前组252韧性组223RFAS组135AFRS组125。用Kaplan–Meier曲线估算各组由认知正常进展至MCI的概率log-rank检验比较组间转化风险。所有分析在R 4.0.0中完成显著性阈值设为P0.05。4结果4.1集合1模型性能脑年龄预测模型SPARE-BA对结构脑年龄预测R²0.46MAE5.6年Pearson r0.80功能脑年龄预测R²0.31MAE6.4年Pearson r0.71。结构与功能SPARE-BA均值见表1。两种SPARE-BA得分相关系数r0.7P0.001。表1 根据大脑年龄组的参与者人口统计变量4.2集合2脑年龄组比较各组人口学特征见表1组间无差异。影像与认知差异见表2。表2 不同脑龄组的认知和成像变量差异4.3提前组 vs 韧性组影像特征尽管双ε4比例组间无差异χ²(4)0.41P0.98提前组全皮质Centiloid均值更高P0.0004图5a提示淀粉样负荷更大全脑WMH体积P0.0007图5b及右侧毯束ISOVF升高P1.3×10⁻¹⁰补充图S5aICVF降低右侧毯束P0.007补充图S5b右侧上纵束P9.5×10⁻⁵补充图S5d提示萎缩加重、神经突密度下降右侧后丘脑辐射取向分散指数升高P2.1×10⁻⁵补充图S5i提示纤维一致性下降SPARE-AD指数显著高于韧性组P9.0×10⁻¹⁴图5c提示AD样萎缩模式更明显。认知特征基线TMT-AP0.03图3a与TMT-B完成时间更长P0.0003图3b随访斜率更陡TMT-AP1.4×10⁻⁵图4aTMT-BP2.6×10⁻⁹图4b。MMSE基线得分更低P0.03图3dDSST基线无差异图3c但随访下降更快P0.0001图4d。图3 不同脑龄组的基线认知表现图4 不同脑龄组认知表现的纵向变化图图5不同脑年龄组的神经影像学特征比较图遗传特征rs58920042位置3:71981089效应等位基因T映射基因LINC00877与提前/韧性分组显著相关OR4.35SE0.47P6.9×10⁻⁶补充图S6该变异曾被报道可抵御早发AD。4.4 RFAS与AFRS组影像特征两组的平均全皮质Centiloid与韧性组相当P0.05图5c。但RFAS组Centiloid随年龄增长的斜率与截距与韧性组不同β-0.34P0.04补充图S7提示其年轻时淀粉样水平更高且随龄增长缓慢即淀粉样积累起始更早。仅RFAS组SPARE-AD得分显著高于韧性组P1.2×10⁻¹²图5a其余影像指标无显著差异。认知特征基线认知均无差异图3a–d。随访中AFRS组MMSE下降最快P0.0002图4dTMT-B亦恶化P0.01图4b但DSST表现改善P0.00001图4c。RFAS组TMT-A呈轻微改善P7.1×10⁻¹¹图4aDSST下降最多P0.00001图4cTMT-B与MMSE与韧性组无异图4b、d。MCI转化Kaplan–Meier曲线补充图S8显示事件数总体较低韧性组为零。RFAS组进展至MCI的风险显著高于韧性组P0.015。5讨论该研究在既往探讨认知正常人群脑年龄变异的基础上利用一个多中心、已协调的3460人队列分别基于结构MRI与功能MRI计算脑年龄并比较“提前老化”与“脑年龄韧性”个体的差异。该研究的核心发现是脑年龄提前者表现出更多神经退行性特征且认知更差。主要附加发现包括1RFAS与AFRS组仅在一类影像模态显示老化加速却仅在认知下降程度上与韧性组不同2韧性组携带一个与晚发AD保护相关的遗传变异。上述结果提示结构与功能双重缺陷可能最预示不良远期结局这与多模态数据在预测MCI向AD转化时优于单模态的研究结果一致。提前组在多项影像指标上显示广泛萎缩SPARE-AD指数更高反映AD样萎缩模式ISOVF升高提示细胞外水分子自由扩散增加白质病变体积增加神经突密度降低纤维一致性下降这些均与老化相关。MCI常见结构性改变包括全脑体积每年下降0.46%随着病情进展至AD萎缩逐渐局限于边缘系统。白质高信号使AD风险增加25%其体积在MCI发生前约10年开始加速增长。因此提前组出现萎缩与WMH符合临床前AD生物标志特征。该研究结果也与既往报道的MCI及AD痴呆患者神经突密度下降、各向同性体积分数增加一致。更具体地无论AD痴呆还是无症状个体低神经突密度均与淀粉样及tau病理共存。该研究仅在淀粉样水平更高的提前组发现神经突密度降低因此尽管神经突密度随年龄下降该发现可能提示这部分人群因淀粉样负荷更高而处于AD更高风险。既往研究报道认知正常老年人中临床前AD比例约31%同样虽无痴呆者淀粉样阳性率随年龄增加但APOEε4携带者始终更高。因此该研究结果提示提前组不仅表现出超越正常老化的结构与功能老化还伴随AD相关病理。此外该研究与该课题组既往工作一致再次显示WMH、脑年龄提前、AD样萎缩与认知差之间存在关联。提前组在所有认知任务基线表现均较差并随时间推移持续下降。临床前AD可能与多认知域下降相关最易受累的是情景记忆、执行功能与知觉速度。染色体3p上的SNP rs58920042与AD发病年龄正相关既往GWAS提示该SNP效应等位基因Tbeta4.931P8×10⁻⁷对脑老化及AD具保护作用。韧性组T等位基因比例高于提前组这进一步证实老化与AD密切关联——脑年龄提前伴随显著结构与功能改变且与AD相关。有假说认为发现保护性遗传变异而非风险变异更有可能揭示AD新生物学机制并为基因导向治疗提供线索。该研究识别的SNP及其映射基因深化了对脑抵御老化及神经退行性变的理解未来需在通路或蛋白水平如REST蛋白进一步阐明机制。AFRS组基线认知与韧性组无异但MMSE下降斜率最陡相比之下RFAS组MMSE基线正常且纵向稳定。综上结构异常组认知长期更稳定而功能退化组认知下降更迅速。近期研究显示MCI进展者MMSE年下降率高于稳定MCI且以82%准确度预测痴呆转化该研究结果与此一致AFRS组MMSE下降最快且MCI转化风险最高。大量文献亦指出功能连接破坏在AD早期及正常老化中即出现这可解释为何RFAS个体MCI或临床前AD转化风险较低。目前尚不清楚RFAS组“韧性样”功能连接是代偿性还是早于结构衰退即存在然而记忆能力突出的老年人其默认模式网络及显著网络核心区域皮质结构完整性与青年人无异提示RFAS组的“韧性”更可能为代偿但获益能持续多久尚不明确。6局限性该研究优势在于分模态计算脑年龄可分别识别各模态的老化加速而非依赖算法自行挑选并融合特征MAE与多模态研究相当。由于模型基于大样本、宽年龄范围认知正常者训练可确信预测年龄及delta反映与正常脑老化的偏离。然而认知域覆盖有限多研究数据聚合虽扩大样本并丰富变量却导致不同变量样本量不均部分下游分析样本偏小。功效计算提示样本量足以检测预期效应。需注意的是部分关联效应量小或仅单站点发现如遗传分析仅限UK Biobank临床应用需谨慎但小效应仍可为病理生理提供关键线索。另一局限在于缺乏纵向结局数据无法肯定哪一组更易转化为AD继续收集纵向影像将允许未来探讨萎缩速率及组间长期差异。7结论在健康人群中该研究显示不同组合的结构与功能脑年龄提前/韧性与AD样脑特征、遗传背景及认知结局差异相关。精读分享研究背景大脑老化过程在个体之间存在显著差异这种异质性可能反映了不同的神经生物学过程和病理状态。近年来基于神经影像的“脑龄”预测模型被广泛应用于评估个体大脑健康状态发现脑龄大于实际年龄脑龄超前的人群未来患阿尔茨海默病AD等神经退行性疾病的风险更高。然而目前尚不清楚认知正常的老年人群中脑龄异质性是否与AD相关的早期神经病理改变、认知表现、遗传背景等因素存在系统关联。研究目的本研究旨在探讨认知正常老年人群中基于结构和功能MRI的脑龄差异是否与AD相关的神经病理标志如脑萎缩、淀粉样蛋白负荷、白质病变等、认知能力、遗传背景及未来认知障碍MCI转化风险相关进而评估脑龄作为早期识别高风险个体的潜在生物标志物的价值。研究方法研究纳入了来自iSTAGING联盟多个数据集的3460名42–85岁认知正常个体分别利用结构MRI和静息态功能MRI数据构建脑龄预测模型SPARE-BA并根据脑龄与实际年龄的差异将个体分为四组双模态脑龄超前组、双模态脑龄韧性组、结构超前/功能韧性组RFAS和功能超前/结构韧性组AFRS。随后比较各组在神经影像特征如脑萎缩、白质高信号、神经元密度、淀粉样蛋白负荷、认知表现如执行功能、记忆、注意力及遗传背景如APOE ε4状态、AD相关SNP等方面的差异并分析其转化为MCI的风险。研究结果1研究发现脑龄双模态超前组在AD样脑萎缩、淀粉样蛋白负荷、白质病变、神经元密度下降等方面表现最为显著同时基线认知表现较差纵向认知能力下降更快转化为MCI的风险也最高。相比之下脑龄韧性组在所有指标上表现最佳且携带与晚发性AD保护相关的遗传变异比例更高。混合组中RFAS组尽管认知相对稳定但早期淀粉样蛋白积累明显而AFRS组虽然结构正常但功能老化显著认知下降最快MCI转化风险也较高。研究结论该研究表明认知正常老年人群中脑龄异质性能够有效反映个体潜在的AD相关神经病理负担和认知退化风险。结构和功能脑龄均超前的个体最具高风险特征而脑龄韧性则可能与保护性遗传因素相关。功能脑龄老化即使在结构正常的情况下也可能是认知衰退的重要预警信号。研究局限性尽管研究样本量大但部分关键变量如淀粉样蛋白PET、遗传数据仅在部分数据集中可用导致部分分析样本量较小限制了结果的普适性。此外遗传分析主要基于UK Biobank数据缺乏种族多样性认知评估覆盖领域有限未能全面反映认知功能且缺乏长期随访数据无法直接验证脑龄与AD发病的因果关系。未来方向未来研究应进一步开展大规模、多中心、多民族的纵向随访研究验证脑龄变化与AD病理进展的动态关系深入探索保护性遗传变异在脑龄韧性中的生物学机制整合更多模态的生物标志物如tau PET、血浆标志物以提升预测精度并探索基于脑龄的个性化干预策略以期延缓或阻止认知衰退的发生。参考文献Antoniades M, Srinivasan D, Wen J, et al. Relationship between MRI brain-age heterogeneity, cognition, genetics and Alzheimer’s disease neuropathology. eBioMedicine 2024;109:105399; doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105399.