MACPA：fMRI连接性分析的新工具

摘要

不同脑区的共同激活为它们之间的功能交互或连接提供了一个有价值的衡量指标。元分析连接模型(MACM)是一种经过充分验证的研究某一特定区域共激活模式的方法，该方法对基于任务的功能磁共振成像(task-fMRI)数据进行种子点(seed-based)元分析。虽然MACM是一种强大的自动化工具，可用于构建稳健的全脑功能连接模型，但其固有的局限性在于无法捕捉多个脑区之间的独特关系。因此，MACM不仅揭示了种子区域与其他脑区的直接连接模式，还展示了这些其他脑区之间的次级连接，虽然这些次级连接的信息量较少。由于这个原因，该技术无法评估观察到的连接模式是否真正与种子区域的激活有关，或者仅仅反映了某些无关区域之间的偶然共激活。为了克服这一方法论上的缺陷，本研究提出了一种基于贝叶斯的元分析方法——元分析连接扰动分析(MACPA)，该方法可以识别种子区域对全脑连接的独特作用。本研究通过分析人脑中最复杂和最具动态性的结构之一，即杏仁核，来验证该方法，并表明MACPA在描绘区域共激活网络方面具有独特的优势。

引言

激活似然估计(ALE)元分析是当代人脑成像研究中的一种基本方法，在整合多个独立研究的神经影像学数据时，能够以数据驱动和无偏的方式进行定量分析。ALE方法通过分析不同fMRI研究中的局部最大激活点坐标(或x-y-z焦点)，计算激活效应在空间上聚集的程度，并量化这些聚集效应是否显著超过随机水平，从而评估大脑激活模式的可靠性和一致性。在过去的二十年里，ALE在将认知功能映射到特定大脑区域方面发挥着重要作用，从而加深了我们对大脑与行为关系的理解。许多研究者认为ALE方法能够利用来自广泛研究的数据，从而增强统计效能，并得出比单个神经影像学研究更可靠、更稳健的结论。

元分析连接模型(MACM)分析是ALE方法的延伸，主要通过分析大量任务态fMRI研究中的共激活来评估全脑连接性。MACM通过查询诸如BrainMap(https://www.brainmap.org/)等数据库，选取激活特定区域(种子点或ROI)的研究，并通过分析这些研究，找出与该区域共同激活的其他脑区。MACM能够识别空间一致性的功能网络，并表征给定大脑ROI的功能作用。因此，MACM尤其重要，因为它提供了一种客观、数据驱动的方法来理解全脑的功能连接性。从技术角度来看，MACM被视为是一种正向或全连接的形式，因为它评估大脑中各区域之间的共激活模式，而不排除其他区域的影响。这种分析方法与单个fMRI研究中的全相关功能大脑连接分析的概念一致，即计算不同脑区时间序列之间的相关性，而不控制其他区域的影响。

需要强调的是，完全相关方法本质上无法在考虑其他区域影响的同时量化两个大脑区域之间的独特关联。因此，这些方法不能通过将不同脑区之间的直接联系与其他区域的间接影响区分开以提高连接图的精度。尽管在单个fMRI研究中，偏相关和半偏相关等方法已被开发来解决这一局限性，但目前在元分析框架中尚未建立等效的方法。

为弥补这一空白，本研究引入了元分析连接扰动分析(MACPA)，这是一种基于贝叶斯统计的新分析方法，旨在改进元分析中的连接性计算。该方法通过精确量化特定大脑区域(ROI)之间的选择性共同激活，来改善元分析连接性中存在的关键问题。与Robinson等人(2009)提出的经典MACM方法相一致，本研究采用概率图谱来标定人脑中左右半球的杏仁核区域。随后，在BrainMap数据库中定义了感兴趣区域(ROIs)，使我们能够检索和分析数据库中所有存档的任务态fMRI研究，从而识别出与该大脑结构相关的特定共激活网络。

ALE中的贝叶斯范式

贝叶斯统计(以概率论和贝叶斯定理为基础)能够提供一种既规范又灵活的方法来有效地解决人脑图谱研究领域中所面临的挑战。在fMRI元分析中，整合多个研究的已发表数据至关重要，贝叶斯统计作为一种潜在的最佳解决方案，能够有效地解决(或至少改进)推断方法中存在的一些问题，特别是与频率学派推断方法相关的不足之处。

近年来，贝叶斯方法在神经影像学元分析中的应用逐渐增多，涵盖了神经影像学的多个重要领域(如大脑功能、结构、认知研究以及临床应用)。特别是，Costa等人(2021)开发的贝叶斯因子模型(BACON)，结合了贝叶斯因子和ALE方法，能够生成精细的大脑激活图谱，展示特定认知领域的体素激活特异性。BACON基于贝叶斯因子，它提供了一种比传统p值更具信息量的统计分析方法。BACON用于计算两个竞争性假设之间的似然比：即每个大脑体素因特定认知领域的作用而激活的概率，以及因其他(或多个)认知领域的作用而激活的概率。此外，BACON工具通过反向推断(从大脑激活推断认知过程)而非传统的正向推断(从认知任务推断大脑激活)，提供了与常规ALE算法不同的证据。

虽然BACON是为识别与特定认知过程相关的全脑选择性激活(通过fMRI测量)而开发的，但其方法设计同样可以应用于单个ROI的研究。因此，在MACM框架内，BACON可能为阐明与特定脑区相关的功能连接提供一种有效的策略。这种基于大脑区域细化连接性数据的能力，有望加深我们对大脑网络及其功能意义的理解，并揭示与特定认知功能或疾病相关的神经机制。

杏仁核功能连接

杏仁核位于内侧颞叶，在一系列认知和情感过程中起着至关重要的作用，特别是在恐惧条件反射、记忆和情绪感知等方面。近年来，功能性神经影像学的发展使我们能够更深入地探索杏仁核的功能连接及其在不同神经网络中的作用。杏仁核复杂的功能连接揭示了它与大脑多个区域之间的复杂相互作用。利用MACM，Robinson等人(2009)发现了杏仁核与梭状回、海马旁回和小脑等区域的联系，并强调了杏仁核在情绪-认知脑网络中的整合功能。

Sylvester等人(2020)发现，杏仁核可以划分为三个具有不同连接模式的功能性亚区，这为我们提供了对杏仁核功能的更为细致的理解。上部杏仁核与默认模式网络(DMN)相关联，该区域能够整合重要的环境信息，并对大脑的记忆和认知功能产生影响。Andrews-Hanna等人(2010)证明了杏仁核与海马体之间存在强烈的功能连接，这种连接不仅对默认模式网络(DMN)有影响，而且在记忆和情绪加工过程中起着关键作用。中部杏仁核是第二个功能性亚区，它与背侧注意网络(DAN)和额顶网络(FPN)相互作用，调节空间注意力的自上而下控制。杏仁核的腹侧部分缺乏特定的关联，但它在杏仁核连接的个体差异中发挥作用。此外，杏仁核与前额叶皮层的连接介导情绪调节和恐惧消退，这表明它与焦虑和情绪障碍密切相关。杏仁核在脑网络中的核心作用通过其与前扣带皮层和岛叶在突显网络中的强功能连接得到了进一步的证实，这种连接影响着对情绪显著刺激的检测和反应。这些发现强调了杏仁核在大脑的多个神经网络中扮演着重要角色，并指出了对其连接性进行筛选和精确分析的重要性，这对于个性化治疗方法至关重要。

尽管通过MACM等方法加深了对杏仁核功能及其连接的理解，但关于这一区域的选择性连接性及其连接方式识别等方面，仍然有待进一步研究。虽然MACM为我们提供了有关杏仁核与其他脑区功能连接的重要信息，但它可能无法精确揭示杏仁核在与特定脑区互动时的具体功能作用。这种情况限制了我们对杏仁核在更大脑网络中的作用的理解，也阻碍了为个体患者开发功能障碍模型以指导个性化治疗的能力。杏仁核功能异常与多种精神疾病有关，因此需要更精确的理解，以便进行有效的干预。通过这种更具针对性的方法，可以克服使用广泛连接性模型时常见的精确度不足的问题。总的来说，MACPA方法在实证研究和临床应用方面都具有巨大的潜力。

材料与方法

数据纳入

使用Sleuth v.3.0.4软件对BrainMap数据库进行检索，BrainMap是目前最大规模的国际神经影像学数据存储库之一，包含11883个经过同行评审的fMRI实验数据。在本研究中，进行了四次不同的检索，前两次检索是按照经典MACM分析的数据准备方法设计的。此外，杏仁核的ROI是使用哈佛-牛津概率细胞结构图谱进行划定的。

检索1：[实验背景是“正常映射”]、[实验激活是“仅激活”]、[实验成像方式是“fMRI”]、[Talairach坐标是“右侧杏仁核的ROI”]。

检索2：[实验背景是“正常映射”]、[实验激活是“仅激活”]、[实验成像方式是“fMRI”]、[Talairach坐标是“左侧杏仁核的ROI”]。

检索3：[实验背景是“正常映射”]、[实验激活是“仅激活”]、[实验成像方式是“fMRI”]、[Talairach坐标是非“右侧杏仁核的ROI”]。

检索4：[实验背景是“正常映射”]、[实验激活是“仅激活”]、[实验成像方式是“fMRI”]、[Talairach坐标是非“左侧杏仁核的ROI”]。

MACM和MACPA计算

为了分别计算左侧和右侧杏仁核的标准MACM，采用通过检索1和检索2获得的数据集(即包括杏仁核激活的数据集)，并使用GingerALE 3.0.2软件中实现的ALE算法进行分析。根据最新的统计推荐，对结果进行多重比较校正(家庭错误率校正(FWE-c))，聚类水平上的推断为p＜0.05，体素水平上的聚类阈值为p＜0.001(1000次置换检验)。

MACPA采用BACON软件实现。从理论上讲，该工具通过计算贝叶斯因子(BF)来估计支持竞争性假设的证据量：

在本研究的背景下，H0可以表达为：“在杏仁核被激活的情况下，观察到这种共激活模式的可能性有多大？”相反，H1可以表达为：“在杏仁核没有被激活的情况下，观察到这种共激活模式的可能性有多大？”D表示在不同假设下收集的元分析数据，实际上，它包含了之前计算的未阈值化的ALE图像。为了便于数值解释，将BACON的最终输出转换成介于0到1之间的概率值：

MACPA方法被重复执行两次，一次是针对右侧杏仁核(使用来自检索1和检索3的数据)，一次是针对左侧杏仁核(使用来自检索2和检索4的数据)。

功能网络分解

为了定量评估通过MACM和MACPA分析识别的连接模式的功能定位，本研究考察了它们对大规模功能网络的影响。具体来说，本研究考察了左右杏仁核的体素是如何分布在不同的功能脑网络中的。采用数据驱动的方法，将已识别的MACM和MACPA聚类分配到基于Yeo等人(2011)提出的7大功能网络中，而这些功能网络是基于1000名健康被试的静息态fMRI数据得到的。基底核中发现的激活通过七网络纹状体分区进行分配，而在小脑中的激活则基于七网络小脑分区进行分类。

行为特征

行为领域特征分析旨在将通过MACM和MACPA分析识别的功能簇与明确的生理和心理过程进行统计学关联。实现这一目标的方法是确定哪些神经成像fMRI任务更可能激活特定的神经功能模式。该方法的根本目的是为心理过程提供一种定量、数据驱动的方式，将心理过程与大脑中具体的神经亚群关联起来，而不是仅仅依赖于对fMRI结果的定性解释。

本研究使用Mango软件包中的Behavioral插件(v.3.1)对左侧和右侧杏仁核ROI(通过MACM和MACPA分析识别)的激活图，以及它们的体素重叠进行了表征。该插件能够在BrainMap数据库中分析特定的大脑激活区域(激活焦点)，而该数据库在分析时包含了来自9400多个与健康被试相关的功能性实验数据。这些实验根据具体的心理操作进行分类，并分为五个行为领域：认知、知觉、内感受、情绪和行动。这些心理操作被进一步划分为51个子领域(完整的分类详见http://brainmap.org/taxonomy/behaviors.html)。在统计分析中，应用了p＜0.05的显著性阈值，并对多重比较进行Bonferroni校正，相应子领域的z分数≥3被认为是显著的。

结果

接下来，本研究报告了从MACM和MACPA这两种分析中得到的结果，这些分析是针对指定的ROIs进行的。本文给出了传统算法和基于贝叶斯方法的结果，提供了对这两种不同分析方法的全面比较和深入理解。

杏仁核MACM

根据推荐的ALE设置，对经典的MACM结果进行FEW校正，采用聚类水平推断p＜0.05，体素水平上的聚类阈值为p＜0.001(1000次置换检验)。在解剖学上定义的杏仁核ROI内的共激活模式与Robinson等人(2009)研究中的结果非常相似。左侧和右侧杏仁核的共激活模式分别包含九个和八个簇。值得注意的是，杏仁核在多个脑区表现出功能连接或相互作用，具体包括双侧山顶(小脑)/梭状回、前岛叶、前扣带皮层、尾状核头部、颞中回、额下回和右侧屏状核。尽管两个ROI的功能连接模式大致相似，但对比分析揭示了左右半球的不同效应。具体来说，左侧杏仁核与左侧海马旁回、左侧颞中叶、双侧额下回和左侧内侧额回具有独特的功能连接关系。相比之下，右侧杏仁核显示出与右侧壳核、右侧额中回、右侧岛叶以及右侧额中回的独特功能连接模式。

左右侧杏仁核MACM分析的大规模功能网络分解结果如图2所示。本研究观察到相当大一部分体素与默认模式网络(DMN)、额顶网络(FPN)、背侧注意网络(DAN)、视觉网络和腹侧注意网络(VAN)相关，这与先前的功能连接研究结果一致。这一趋势在左右侧ROI的结果中均有所体现。

杏仁核MACPA

本研究基于贝叶斯的MACPA方法揭示了杏仁核与皮层、皮层下以及小脑之间存在共激活的模式。综合整个BrainMap功能数据库的数据，左侧和右侧杏仁核分别有13个和12个共激活簇，且其BACON值≥80%，k值＞500mm3。

本研究发现，左侧杏仁核与右侧额上回、右侧钩回/海马旁回、双侧小脑锥体、双侧颞中回、双侧颞上回、双侧前扣带回膝下部、双侧梭状回、右内侧额回以及右侧小脑山顶区存在选择性功能连接，如表1和图1所示。

表1.左侧杏仁核选择性连接分析的聚类。

图1.人类杏仁核的MACPA模型。

右侧杏仁核的选择性共激活模式包括右侧海马旁回和钩回。此外，还在双侧额下回、右侧梭状回、左侧前扣带回膝下部、左侧额上回、右侧颞下回和左侧颞中回发现了更广泛的聚类(见表2和图1)。

表2.右侧杏仁核选择性连接分析的聚类。

如表3所示，杏仁核的MACPA分析显示在双侧海马旁回/钩回、前扣带回膝下部、额中回、苍白球、壳核、额上回、右侧颞中回、右侧颞上回、左侧小脑扁桃体和右侧小脑锥体等区域存在共激活。

表3.左右侧杏仁核选择性连接分析的共同聚类。

左侧和右侧杏仁核MACPA分析的大规模功能网络分解结果如图2所示。其中与边缘网络相关的体素占很大一部分，其次是默认模式网络(DMN)和背侧注意网络(DAN)。这种一致的趋势在左右ROI的结果中都有体现。与MACM结果不同，MACPA图谱的网络分解分析并未显示额顶网络(FPN)和视觉网络的显著激活。

图2.A.通过元分析连接模型(MACM；蓝色)和元分析连接扰动分析(MACPA；黄色)识别出的人类杏仁核的共同和独特功能连接模式。B.大规模功能网络分解结果。C.基于MACM(蓝色)、MACPA(黄色)及其共激活区域(红色)分析得到的行为表征结果。D.比较两种方法(MACM和MACPA)的结构和连接信息，以阐明它们对理解杏仁核功能连接的贡献。

杏仁核MACM与MACPA

如图2所示，人类杏仁核的MACM主要集中在皮层区域，尤其是在额叶和颞叶区域。MACPA不仅可以识别杏仁核与皮层区域之间的连接，还可以揭示特定皮层下位置(左侧苍白球)和右侧海马旁回的连接。这表明，MACPA方法提供了更高的特异性和对杏仁核功能连接更为详细的理解。基于数据驱动的行为分析表明，经典方法和基于贝叶斯的功能连接模式能够与多种心理过程进行定量关联分析，如图2所示。通过MACM分析得出的全脑连接模式显示，在情感领域的多个子领域以及与认知、知觉和内感受相关的子领域中都具有统计显著性的激活。此外，虽然MACPA分析涉及的子领域较少，但这些子领域与MACM分析得到的模式是相关的，且主要集中在情绪和认知领域。

结论

本研究提出了一种新的贝叶斯方法——MACPA，旨在克服传统元分析连接计算方法的局限性。MACPA已成功应用于杏仁核功能连接模式的研究，杏仁核作为一个复杂且动态的大脑结构，在情绪-认知过程中扮演着至关重要的角色。本研究结果展示了MACPA方法在揭示大脑连接模式方面的独特优势。具体而言，该方法揭示了大脑区域之间的共激活网络，使我们能够更加精确地识别杏仁核在情绪处理、恐惧反应、面孔加工以及学习和记忆等过程中的具体作用。本研究凸显了贝叶斯统计在神经影像学元分析中的效用，解决了因果推断中的挑战并优化了推理过程。在扩展对杏仁核在情绪-认知大脑网络中作用的理解方面，这些结果与先前的研究一致，并且强调了杏仁核在情绪处理、情绪调节以及重要环境信息整合中的核心作用。MACPA识别出的特定共激活模式进一步突出了杏仁核在神经网络中的中心枢纽地位，有助于更精确地映射其功能相互作用。

参考文献：Cauda, F., Manuello, J., Crocetta, A. et al. Meta-analytic connectivity perturbation analysis (MACPA): a new method for enhanced precision in fMRI connectivity analysis. Brain Struct Funct 230, 17 (2024). https://doi.org/10.1007/s00429-024-02867-4

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