Nature：惊人的突破！科学家们成功破译人类嗅觉感应机制的奥秘！

加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家们创造了第一张关于气味分子如何激活人类气味受体的分子水平的3D图片，这是破译嗅觉的关键一步，该成果打破了长期以来研究人员对嗅觉理解的僵局。

该研究成果于2023年3月15日发表在《Nature》，有望重新点燃人们对嗅觉科学的兴趣，并对香水、食品科学等领域产生重要影响。气味受体 （结合嗅觉细胞表面气味分子的蛋白质） 构成了人体内最大、最多样化的受体家族的一半;对它们深入理解将为一系列生物过程的新发现奠定基础。

“这一直是该领域的一个巨大目标，”药物化学副教授，该研究的资深作者Aashish Manglik博士表示。他们的梦想是绘制成千上万种气味分子与数百种气味受体的相互作用图，以便化学家可以设计一种分子并预测它的气味。

“但是我们尚未制作出这张地图，因为没有结构图，我们不知道气味分子如何与它们对应的气味受体反应，” Manglik说。

一幅图描绘了奶酪的气味

嗅觉涉及大约400个独特的受体。我们能够检测到的数十万种气味中的每一种都由不同的气味分子混合而成。每种类型的分子可能被一系列受体检测到，每当鼻子嗅到新东西时，这就为大脑创造了一个难题。

“这就像在钢琴上敲击键来产生和弦，”杜克大学分子遗传学和微生物学教授、Manglik的密切合作者Hiroaki Matsunami博士说。Matsunami在过去的二十年中一直致力于解码嗅觉。他说：“看到气味受体如何与气味分子结合可以解释这在基本层面上是如何工作的。”

为了创建这张图片，Manglik的实验室使用了一种叫做冷冻电子显微镜（cryo-EM）的成像技术，可以让研究人员看到原子结构并研究蛋白质的分子形状。但是，在Manglik的团队能够将气味受体与气味分子结合可视化之前，他们首先需要纯化足够数量的受体蛋白质。

众所周知，在实验室制作气味受体非常具有挑战性，甚至有人认为是不可能成功的。

Manglik 和 Matsunami 团队寻找一种在身体和鼻子中都丰富的气味受体，认为这样更容易人工制备，并且还检测了一些水溶性气味分子。他们选择了一种名为 OR51E2 的受体，这种受体可以响应丙酸盐，丙酸盐是瑞士奶酪辛辣气味的一种分子。

但即使是 OR51E2 在实验室中也很难制备。典型的冷冻电镜实验需要一毫克的蛋白质才能产生原子级别的图像，但 Manglik 实验室的高级科学家、共同第一作者 Christian Billesbøelle 博士开发了使用仅 1/100 毫克 OR51E2 的方法，使得受体和气味分子的快照成为可能。

"我们克服了长期以来束缚这个领域的几个技术难关，使得我们能够抓住气味被检测到的那一瞬间，首次看到了气味分子与人类气味受体相连的样子。”Billesbøelle 表示。“

这个分子快照显示，由于气味分子和受体之间非常特定的契合，丙酸盐紧密地与 OR51E2 结合在一起。这一发现与嗅觉系统作为危险防范哨兵的职责之一是相符的。

虽然丙酸盐为瑞士奶酪的丰富、坚果般的香味做出了贡献，但单独存在时，其气味并不太令人愉悦。

“这个受体专注于尝试感知丙酸盐，并且可能进化成帮助检测食物是否变质的功能，”Manglik 表示。他猜测，对于薄荷或茴香这样的愉悦气味的受体可能会与气味分子以更松散的方式相互作用。

闻一下

除了同时利用大量的感受器，嗅觉的另一个有趣特质是我们能够检测到短暂存在的微小气味。为了研究丙酸盐如何激活这个受体，合作团队招募了City of Hope的定量生物学家Nagarajan Vaidehi博士，他使用基于物理的方法来模拟和制作OR51E2是如何被丙酸盐激活的视频。

"我们进行了计算机模拟，以了解丙酸盐如何在原子水平上引起受体的形状变化，"Vaidehi说。"这些形状变化在气味受体启动细胞信号过程中起着关键作用，从而产生我们的嗅觉感受。"

该团队正在开发更有效的技术来研究其他气味-受体对，并了解与受体相关的非嗅觉生物学，这些受体与前列腺癌和肠道5-羟色胺释放有关。

Manglik展望未来，认为可以基于对化学物质形状对感知体验的影响的理解来设计新的气味，这与制药化学家如今基于病原蛋白的原子形状来设计药物的方式有些相似。

他说："多年来，我们一直梦想着解决这个问题。我们现在有了第一个基础，第一个了解气味分子与我们的气味受体结合的视角。对我们来说，这只是个开始。"

我们的嗅觉使我们能够在充满不同气味化学分子的广阔空间里穿梭。这项任务通过人类基因组编码的大约400种气味G蛋白偶联受体的组合激活来完成。气味受体如何识别气味分子仍不清楚。在这里，我们提供了气味分子如何结合到人类气味受体的分子机制。利用冷冻电镜技术，我们确定了活性人类气味受体OR51E2与脂肪酸丙酸盐结合后的晶体结构。丙酸盐与OR51E2的一个封闭区域相结合，这对受体激活相关的特定接触至关重要。OR51E2的气味结合区域发生突变会改变其对不同链长脂肪酸的识别谱，这表明气味选择性由气味分子和气味受体之间紧密包装的相互作用控制的。分子动力学模拟表明，丙酸盐诱导细胞外环3的构象变化会激活OR51E2。总之，我们的研究提供了关于脊椎动物气味受体如何识别气味分子的高分辨率视图，深入揭示了这个大型G蛋白偶联受体家族如何实现我们的嗅觉感知。

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