成瘾机制中微生物群的神秘角色

谷禾健康

成瘾是一种大脑疾病，受害者无法控制地对某种物质或行为产生强烈的依赖和渴求，尽管这种行为会产生有害的后果。成瘾包括一系列物质滥用障碍，例如药物、酒精、香烟，过度饮食。近年来，吸毒成瘾急剧上升，特别是阿片类药物，全世界每年有数十万人死于吸毒过量。

成瘾的特征是负面和正面情感状态的交替，这些状态可以归因于不同阶段神经递质活动的改变：

• 在狂欢或陶醉阶段时，奖赏回路的关键部分——中脑边缘多巴胺系统会产生强化作用；
• 在戒断阶段时，杏仁核传递的神经递质发生改变，产生情感压力；
• 在专注或期待阶段时，前额叶皮层和岛叶投射的失调中断了对激励的控制，影响目标导向行为。

而微生物组已被证明能以多种方式影响宿主大脑，例如通过调节神经递质、通过肠脑轴与中枢神经系统相互作用，使得微生物群可以通过产生负反馈环和正反馈环来影响或参与大脑奖赏和戒断回路的神经活动，从而促进成瘾行为。

在这些回路中具有重要功能的神经递质，如多巴胺、GABA和5-羟色胺，都可以由肠道微生物群产生或调节。一些研究表明，肠道微生物可以合成苯丙氨酸和代谢左旋多巴，这两种都是多巴胺的前体，因此它们可以调节多巴胺的水平。这些过程促进了微生物影响大脑奖赏回路的途径，例如通过介导强化和奖赏的D1R和与厌恶和回避相关的D2R。

还有微生物组衍生的短链脂肪酸和色氨酸代谢，特别是它在5-羟色胺合成中的作用。总之，这些证据表明，微生物组有可能通过诱导强化积极和消极的对宿主的影响，从而影响宿主的状态和行为。

为了深入研究宿主-微生物组生态系统的生态学和进化学在成瘾机制中的影响作用，研究人员开发了一个数学框架，通过建立数学模型来模拟宿主-微生物生态系统对变化的反应动力学。利用这个模型，研究人员分析了成瘾行为的几个方面，重点关注微生物组对成瘾的起始和戒断的潜在影响。

研究人员假设，作为宿主微生物群一部分的微生物菌株已经进化出一种模式，影响宿主，从而改善了这些菌株在微生物群落中的地位。这可能会导致微生物群落在不同方向上影响宿主。比如宿主的成瘾行为改变了寄生微生物的生存环境，即使毒瘾对微生物很大程度上是有害的(例如毒素)，但对一些微生物来说，它可能比对其他微生物的危害要小。这导致了微生物选择制度的转变，并扰乱了微生物组的组成。在新条件下繁殖的菌株可能会受益于宿主继续其新的行为。因此，微生物群可能在增强和维持成瘾行为方面发挥作用。

Part01.
方 法

Methods

研究人员开发了一个三组分的框架来模拟宿主-微生物组相互作用及其对宿主行为的影响。

➦ 1 将宿主行为建模为空间中的连续特征。

➦ 2 宿主体内含有N个微生物菌株，随着宿主行为的改变，不同微生物菌株的丰度也会发生变化。

➦ 3 考虑微生物组对宿主行为的影响，模拟了微生物菌株分泌化合物，影响宿主奖励和戒断回路的功能，产生正向或负向的反馈（例如奖励或厌恶），从而调节宿主行为。

在模拟宿主-微生物组相互作用的模型中，其中宿主行为影响微生物组成，而微生物组则影响宿主行为。在这个模型中，研究人员使用相同的框架建立了两个模型：

• 两种菌株的竞争模型：一个菌株影响宿主行为，而第二个菌株不影响。
• 多菌株模型：包含N个微生物菌株的微生物组群，其中一些或全部菌株可以影响宿主的行为。

具体的模型描述如下：

1 宿主的行为基线的建模描述

宿主的基线行为被表征为二维单位球体中的坐标

➨ 成瘾阶段：

即行为基线的改变，宿主的行为基线的改变表现为沿着X轴正方向的一系列移动。

在每个时间点t，步长σA(t)从均值为σ的指数分布中随机抽取。宿主行为的改变受到距离原点R的限制，代表了最大的成瘾程度。因此，宿主行为的坐标逐渐从(0, 0)移动到(R, 0)，并在该阶段结束之前保持在(R, 0)位置，即从开始计算的τ个时间步长之后。

➨ 戒断阶段：

宿主通过在X轴上进行大小为 (−σA(t))的移动来逆转其行为模式，其中σA(t)从均值为σ的指数分布中随机抽取。

行为的改变下限为0。该阶段在微生物组成和宿主行为稳定之后结束，或者在该阶段开始后经过100000个时间步长之后。

2 微生物群组成的建模描述

一个由N个微生物菌株组成的群体寄居在宿主体内。每个菌株都有其独特的特征，可以用微生物组-行为空间中的坐标来建模。

考虑到微生物群中不同微生物菌株之间的资源竞争，在每次迭代中通过其总和对 x_i(t+1) 的值进行归一化。由此获得微生物菌株的相对丰度，同时假设微生物群落的总丰度保持不变，类似于对整个微生物组群体设置一个承载能力。

接着，在每个菌株上设定一个恒定的低流入速率 μ / N，以避免菌株从系统中灭绝和永久消失（μ在整个过程中设置为10^(-8)）。在每个时间步长中，使用上面的公式计算菌株的比例，然后计算流速和第二次归一化。

对于两菌株竞争模型（N=2），每个菌株的特征是手动定义并在结果中进行说明的。其中一种菌株会影响宿主行为，并承担反馈产生的成本，而另一种菌株不会影响宿主行为且不需要支付成本。

对于成瘾模型，在每次模拟开始时，在微生物组-行为空间内随机抽取菌株。还分析了不包括归一化的广义Lotka-Volterra模型(同样使用前向欧拉法，时间步长为1)：

这个方程系统与上述过程类似，但有两个主要修改。

• 它不包括归一化步骤
• 它包括矩阵A（Ai 是矩阵中的第i行），其中每个元素 aij 表示菌株i对菌株j生长的影响。A的对角线设置为-1，模拟菌株内部的竞争

3 微生物群影响宿主行为的建模描述

假设所有或部分微生物菌株可以影响宿主的行为，且菌株可以感知它们种群中有益和有害的变化，这些变化表现为种群大小在一段时间里的增加或下降。

• 当菌株种群增加时，微生物会产生和分泌化合物，宿主会将其感知为正反馈（如奖励）
• 当种群减少时，微生物会产生和分泌化合物，宿主会将其感知为负反馈（如厌恶）

这些反馈将会影响宿主未来的行为轨迹。

因此，宿主轨迹远离中心、朝向中心或中性取决于过去 w_h 个时间点的线性轨迹的斜率。默认设置 w_h= w_m -10

结合微生物代谢产物及其行为轨迹，微生物菌株 i 对宿主行为在时间 t 上的影响方向可以通过I_mi(t)⋅I_b(t) 的结果来描述。

• 该结果为正时，说明菌株i 影响宿主在成瘾过程中增加物质消耗的行为，这个影响可能是菌株i提供正反馈（Imi(t)=1）或对宿主的戒断提供负反馈（Imi(t)=−1）
• 该结果为负时，说明菌株i 影响宿主在成瘾过程中减少物质消耗的行为
• 该结果为零时，说明菌株i 不会影响宿主行为

在时间t时，每个菌株的总效应强度是该菌株在微生物群落中的比例乘以( |σ_A(t)|⋅d_i）。

其中 d_i 表示菌株i对宿主的影响大小，|σ_A(t)| 是时间t的行为基线步长。微生物效应的大小 (d_i,i∈{1,…,N}) 是从指数分布中随机选择的，每次模拟开始时其均值为E[d]，在每个时间步长中计算σ_A(t)。

在上述的模型中，微生物群落对宿主行为的影响是间接的，需要通过宿主的奖励回路。

为了观察微生物群落对宿主行为的直接影响，研究人员另外又建了一个模型，这个模型假设在成瘾和戒断过程中每个微生物菌株都会将宿主拉向其在微生物组-行为空间中的坐标。

首先，将宿主行为坐标减去菌株特征坐标，并对结果向量进行归一化，来确定每个微生物菌株相对于宿主行为的方向。

然后，将所有得到的向量求平均，得到整体微生物群落的影响方向。这个平均值根据每个微生物菌株的比例（x_i ）加权，同时每个分量也乘以菌株的影响强度（d_i）。

现在宿主行为的变化由宿主行为基线步长和微生物影响的总和决定，定义如下：

Part02.
结 果

Results

基于方法中描述的模型，研究人员给出了从模型结果中观察到的宿主与微生物群的现象，如下：

1  微生物能够反应宿主行为的变化

在微生物菌株之间的竞争行为中，当其中一个菌株通过改变宿主行为而获得额外资源时，这种微生物效应就会被显现出来，反映为它在群落中的比例会增加，从而增强其继续影响宿主的能力，进一步诱使宿主继续新的行为。

如下图，模拟了两个微生物菌株之间对宿主资源的竞争，这些竞争源于宿主行为。

当微生物提供的优势超过产生这种影响的成本时，它对宿主状态的影响可能是有益的

a| 模型插图。蓝色和黄色分别代表两个不同的菌株，其中蓝色的菌株可能在影响宿主的行为：它在增殖时提供正反馈，诱导宿主继续其行为趋势，在下降时提供负反馈，诱导宿主逆转其行为趋势。

b| 绘制了经过100000个时间步长后影响宿主的菌株比例的热图。宿主的行为在x轴上沿着0到1之间随机游走，代表资源的消耗。

c| 绘制了在模拟的100000个时间步长里，微生物效应的大小与宿主行为轨迹的关系。

2  宿主-微生物群的相互作用可能会加剧成瘾行为

建立了一个简单的宿主行为模式，包括三个阶段：

• 宿主处于某种平衡状态
• 宿主逐渐改变行为（引申为成瘾期或戒断期）
• 宿主逐渐回到初始行为状态

当宿主开始改变其行为时，有相当数量的微生物菌株支持或反对这种行为改变，如图a，这是一个微生物组-行为空间，将N个菌株随机分布在空间内，星形的移动演示了宿主行为的改变。

图b和c分别展示了在不同平均微生物效应量（E[d]）作用下随着时间的持续，宿主行为的变化和菌株丰度及其适应度的变化。

图b中的黑色虚线代表平均微生物效应量为零时的宿主行为基线。从E[d]=1到E[d]=10的宿主行为变化，可以发现微生物群的行为效应可以导致成瘾行为的加速和减速，但在大多数情况下，微生物群的行为效应减缓了戒断过程。

研究人员认为原因是在成瘾期间，微生物群转向了一个低多样性的群落，这个群落由在新的宿主行为下增殖的菌株组成。因此，在宿主开始戒断行为时，相当大一部分微生物群抵制行为变化。

3 微生物群落丰富度影响宿主成瘾行为

通过监测成瘾期（ϕ(Addiction)）和戒断期（ϕ(Withdrawal)）的微生物群落丰富度变化，发现加速成瘾或减缓戒断不仅取决于微生物效应大小，还与微生物群落丰富度有关。

如图a和b，在微生物组丰度非常高且微生物组效应强烈的情况下，微生物组实际上可能会加速成瘾和戒断过程（E[d]=10，N=300）。

在恒定微生物效应的平均大小后，然后减少影响菌株（即能够影响宿主行为的菌株）的比例，结果是总微生物组效应量的下降，并加速戒断过程。这表示即使只有少数菌株影响宿主行为，对成瘾和戒断的影响也可能是显著的。

如下图，每个像素的颜色表示相对于没有微生物组效应的基线情况下的成瘾期和戒断期的倍增或减少的情况，E[d]=5。

既然微生物群落丰富度会显著影响宿主成瘾或戒断行为，研究人员便做了一个模拟实验，在戒断期引入新的微生物菌株来增加微生物群落的丰富度和多样性，结果如下图。

这种干预逐渐增加了微生物组内菌株之间的竞争，降低了为成瘾行为提供反馈的菌株的影响，从而促进了宿主-微生物组生态系统向其原始平衡状态的转变。

4  成瘾程度加重，微生物群越发抵制宿主戒断行为

通过研究微生物组与成瘾的最大严重程度（R）之间的相互作用，发现随着成瘾程度的加重（R值增加），宿主行为会产生一种生态制度，将微生物组引向更狭窄、多样性较低的生态位。

在新的生态建立之后，新的微生物组成可能会强烈抵制任何改变的尝试，从而减缓戒断过程。

如图a，这种动态效应与微生物组对宿主行为的影响程度成正比，与微生物组的丰度成反比。当微生物组更为丰富和或其对宿主的影响相对较弱时，只有在微生物组成分发生实质性改变时，才会发生成瘾程度的加重。这意味着即使微生物组中只有少数菌株影响宿主行为，只要这些菌株发生了显著改变，成瘾问题就会加剧。

其次，还有复发的问题，即在戒断阶段发生的成瘾行为加剧。

如图b,c所示，更强的微生物效应、较低的微生物组丰富度和更剧烈的成瘾严重程度，都会导致更强烈和更频繁的复发现象。

Part03.
结 论

Conclusion

模型结果表明，微生物组对宿主行为的反馈可以加重成瘾行为，使戒断更加困难，并增加复发的风险。而微生物组的丰度是这个过程的关键参数，低丰度会导致长期成瘾。

这种反馈有正向和负向，微生物组产生的代谢产物可以通过调节奖励回路对宿主行为提供正向或负向的反馈。由此，宿主-微生物群落相互作用产生了一个正反馈循环，改变了生态系统。

基于对成瘾机制的微生物组研究，也揭示了可能的成瘾治疗途径，增加微生物组的丰富度和功能多样性可能有助于成瘾的缓解和预防。而宿主的状态（包括生理和心理）与微生物群落多样性是息息相关的，比如压力和焦虑也会出现低多样性的微生物群落。

这些结论也反向验证了这个模型框架的优势：

• 关注宿主-微生物组相互作用，特别是微生物引起的环境变化；
• 可以设定时间步长，有助于研究长期的动态变化；
• 用于建模复杂的生态系统，包括许多竞争的物种。这个模型可以被看作是一种生态位建设，其中一个物种群体在某个环境中构建了一个有利的生态位。

参考文献：

Lewin-Epstein O, Jaques Y, Feldman MW, Kaufer D, Hadany L. Evolutionary modeling suggests that addictions may be driven by competition-induced microbiome dysbiosis. Commun Biol. 2023 Jul 26;6(1):782. doi: 10.1038/s42003-023-05099-0. PMID: 37495841; PMCID: PMC10372008.