生命科学领域 - 新药从研发到上市全流程

新药是指新研制的、临床尚未应用的药物，其化学本质应为新的化合物或称新化学实体、 新 分子实体、新活性实体。新药研发的根本目的是治疗疑难危重疾病，研制出来的药物即使是全新的化学结构，但是疗效或安全性却不及现有的药物便失去新药价值，更不会产生预期的经济效益。现代人类疾病谱状况如下图，也是新药研发应该关注的重要领域。

新药研发是指新药从实验室发现到上市应用的整个过程，包括先导化合物的产生与优化、候选药物的临床前和临床试验等诸多研究内容。新药的开发是一个逐步选择与淘汰、不断循环优化的复杂过程，这样的转化研究漫长、艰难而又昂贵。以化学新药为例，从候选药物的临床前研究到新药上市平均需要8~10年的时间，5000种候选药物只有5种可能进入到临床试验阶段，而最终仅有1种获准上市；平均每个新药耗费高达8~10亿美元。

| 分 类

我国上市药品分为中药、化学药品和生物制品，分别按其创新程度及上市状况，予以新药或仿制药的注册分类管理。化学药品注册分为5类，其中1类为创新药，指含有新的结构明确的、具有药理作用和临床价值的化合物。2类为改良型新药，5.1类为进口原研药品，3、4及5.2类则属于化学仿制药。

| 先导化合物的产生与优化

先导化合物是经各种方法得到的具有某种特定生物活性且结构新颖的化合物。先导物可能存在着某些缺陷，并非都能直接药用，但可作为结构修饰和改造的模型而进一步优化成为预期的候选药物。先导化合物被确立为候选药物以后，即可按照从临床前到临床研究的程序，逐步开展制备工艺、质量控制，以及验证安全性、有效性的新药开发研究，以提供充分的数据和研究资料支撑新药上市应用。为保障药理毒理学评价所需合格药品，候选药物的药学研究工作应起始于临床前研究初期。

| 临床前研究

临床前研究也称非临床研究，包括药学和药理、毒理学研究两方面。前者主要指工艺和质量研究；后者系使用适宜的基因、细胞、组织或整体动物模型代替人体进行的药理、毒理试验，所获得的安全性和有效性结论则用来决定是否值得进行以人体为试验对象的临床试验。临床前研究完成后，可提出新药研究申请(investigational new drug, IND)，经NMPA核准并获得《药物临床试验通知书》之后，才能进行临床试验。

新药的药理毒理研究亦即临床前的药效学、药代学及安全性评价，是对候选药物进行的人体外或动物体内的试验研究。新药的药理毒理研究虽不能替代临床试验作出结论，但却是临床试验前期必不可少的研究基础。进入临床试验的临床候选药物，并不等于各项临床前的研究就此停止，仍要随着临床试验中出现的疗效、毒性、质量等问题不断调整、补充，使之趋于完善。

药效学

即药物效应动力学(pharmacodynamics, PD)。药效学研究分为临床前药效学与临床药效学两个评价阶段。临床前药效学又称基础药效学，采取人体外或动物试验方法，研究新药的主要药效学和一般药理学，为后期的临床试验提供可靠依据；临床药效学的试验对象则为适应证患者，属临床研究的范畴。

药代学或药动学

即药物代谢动力学(pharmacokinetics, PK)。根据数学原理和动力学模型研究药物在机体作用下所发生的变化，包括吸收(absortion)、分布(distribution)、代谢 (metabolism)和排泄(excretion)四个方面，简称为药物的ADME过程，特别是血药浓度随时间的量变规律，以及药物效应的影响因素等。

药物毒理学

运用毒理学的原理和方法，研究药物在一定条件下，对靶器官或机体可能造成的毒性作用及其机理、程度、可逆性等，为定性、定量进行药物安全性评价及安全用药提供科学依据。包括急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其他试验。

| 临床实验及新药申请

候选药物通过了临床前评价，能否上市则由临床试验结果最终加以判定。由于临床前试验模型与人体疾病真实性存在差异，对动物有效、毒副作用小的候选药物，对人体的效应并不一定相同，而且在临床试验中淘汰率较高。完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验后，可提出新药申请(new drug application, NDA)。如果研究及试验数据等能够充分证明药物安全性、有效性和质量稳定可控并通过综合审评后，NMPA核准、颁发 《药品注册批件》及附件，新药即可生产上市。

Ⅰ期临床试验系初步的临床药理学及人体安全性评价试验。通过观察人体对临床候选新药的耐受程度和药代学试验结果，为制定安全有效的给药方案提供依据。Ⅰ期临床试验为新药的人体试验起始期，也称为早期人体试验，一般在健康受试者中进行。Ⅱ期临床试验系治疗作用的初步评价阶段，目的是初步评价临床候选新药对目标适应证患者的治疗作用和安全性，包括为Ⅲ期临床试验设计和给药剂量方案的确定提供依据。Ⅲ期临床试验系治疗作用的确证阶段，目的是进一步验证临床候选新药对目标适应证患者的治疗作用和安全性，最终为新药注册申请提供充分的依据。Ⅲ期临床试验是Ⅱ期临床试验的延续，一般为扩大的多中心试验。

| 新药上市监测

新药生产、上市后，尚需考察在广泛使用条件下的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险以及改进给药剂量等，即Ⅳ期临床试验。Ⅳ期临床试验是与同类型其他药品在安全有效性和药物经济学等附加值方面的益处相比较的过程，可以认为是新药研发的最后阶段。此外，Ⅳ期临床试验也为优化生产工艺、产品质量、稳定性等提供可靠依据。

| BA与BE

生物利用度(bioavailability,BA)指制剂中的药物被吸收进入血液的速度和程度，它反映药物活性成分到达体内循环的速率和相对量，可为新药研发过程中选择给药途径和确定用药方案提供参考。

生物等效性(bioequivalence,BE)试验系证明受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内而进行的药物临床研究工作。通常采用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异。其重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂体内行为的一致性、判断后研产品是否可替代已上市药品的依据。