overlap的uORF对TE的抑制程度为什么显著高于non-overlap的uORF

在翻译调控中，上游开放阅读框（uORFs）对主开放阅读框（main ORF）的抑制效果有很大差异，尤其是重叠的uORFs（overlap uORFs）通常比非重叠的uORFs（non-overlap uORFs）对翻译的抑制效果更强。这些差异可以通过以下几个机制来解释：

1. 起始位点竞争：

   • 当uORF与主ORF重叠时，翻译起始复合物在扫描mRNA时会优先识别并结合uORF的起始密码子。这意味着一旦翻译起始于uORF，主ORF的起始位点就会被“占用”或无法被识别，从而极大地减少主ORF的翻译机会(1)。

2. 翻译终止效应：

   • 重叠的uORF会导致核糖体在uORF终止密码子处解离或停留，这种情况会阻碍核糖体的继续扫描和重新加载，进而抑制主ORF的翻译起始(2)。

3. 核糖体再启动效率低：

   • 由于重叠的uORF与主ORF的起始位点接近或重叠，翻译终止后，核糖体难以在主ORF的起始位点重新启动。这是因为核糖体在翻译uORF后需要经历复杂的重新加载过程，且主ORF的起始位点可能会被翻译的uORF所屏蔽(2)。

4. mRNA结构的改变：

   • 重叠的uORF可以改变mRNA的二级结构，增加mRNA的局部稳定性，使得主ORF的翻译起始位点难以被核糖体识别和结合(1)。

综上所述，重叠的uORF通过多种机制显著抑制了主ORF的翻译，包括竞争起始位点、阻碍核糖体再启动以及改变mRNA结构等(1)。这些机制共同作用，使得重叠的uORF在翻译抑制方面比非重叠的uORF更为强效。

参考文献

1. 2019_Impacts of uORF codon identity and position on translation regulation
2. 2013_Gene Expression Regulation by Upstream Open Reading Frames and Human Disease