膳食真菌在癌症免疫治疗中的作用: 从肠道微生物群的角度

谷禾健康

癌症是一种恶性肿瘤，它可以发生在人体的任何部位，包括肺、乳房、结肠、胃、肝、宫颈等。根据世界卫生组织的数据，全球每年有超过1800万人被诊断出患有癌症，其中约有1000万人死于癌症。癌症已成为全球范围内的主要健康问题之一。

癌症免疫疗法的概念在很早前就提出，但直到最近才被广泛接受为对抗癌症的新型选择。随着现代生物医学技术的发展，已经开发了各种类型的免疫治疗策略。

然而，癌症患者对免疫疗法的个体反应各不相同，并且经常观察到严重的副作用，这限制了这种新方法的进一步利用。

近年来的研究表明，肠道微生物群在免疫疗法的效果及副作用中的起到一定的介导作用，因为某些微生物物种或相关代谢物与癌症患者的反应密切相关。

已经对植物或动物天然产品的营养价值以及它们对肠道微生物群和肿瘤免疫疗法的调节进行了大量研究。膳食真菌因其丰富的营养价值和对人体的调节功能而成为近年来的研究热点。

本文将重点介绍天然产物中膳食真菌的摄入与肠道微生物群调节之间的关系，以及它们在癌症免疫治疗中的生物学作用和潜在机制。

本文出现的专业名词

CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4），是一种蛋白受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。

PD-1（程序性死亡受体1），是一种重要的免疫抑制分子。通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。

PDL1（细胞程序性死亡-配体1），是一种跨膜蛋白，细胞程序性死亡受体-1（PD-1）与细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低淋巴结CD8+ T细胞的增生与免疫系统的抑制有关。

CAR-T细胞：技术人员通过基因工程技术，将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放大量的多种效应因子，它们能高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

01
癌症免疫疗法

什么是癌症免疫疗法？

癌症免疫疗法是一种治疗癌症的新型方法，它利用人体自身的免疫系统来攻击癌细胞。传统的癌症治疗方法如化疗、放疗等是通过外源性方式杀死癌细胞来治疗癌症，但这些方法也会对正常细胞造成损伤。而免疫疗法则是通过激活或增强人体自身的免疫系统来攻击癌细胞，从而达到治疗癌症的目的。

癌症免疫疗法的优点是可以避免传统癌症治疗方法的副作用，同时可以提高患者的生存率和生活质量。然而，癌症免疫疗法仍然存在一些挑战和限制，如个体间治疗效果差异较大、治疗费用较高等问题，但其作为治疗癌症的新兴手段有着不错的前景。因此，目前仍需要进一步的研究和发展，以提高癌症免疫疗法的治疗效果和安全性。

免疫检查点阻断疗法（ICB）

免疫检查点阻断疗法(ICB)是一种新型的癌症免疫疗法，它通过阻断肿瘤细胞和免疫细胞之间的信号传导通路，从而激活免疫系统攻击癌细胞。

在正常情况下，免疫系统会通过检查点来控制和限制免疫细胞的活性，以避免对正常细胞的攻击。但是，癌细胞可以利用这种机制来逃避免疫系统的攻击，从而导致肿瘤的生长和扩散。 免疫检查点阻断疗法的主要作用是通过抑制免疫检查点分子的功能，从而激活免疫细胞攻击癌细胞。

免疫检查点阻断疗法(ICB)是基于“免疫监视”理论和在T细胞上发现免疫检查点分子（包括CTLA-4和PD-1等）的最具革命性的技术之一。

▸ 作用机理

CTLA-4与CD80/86细胞结合后转导的信号和PD-1与PD-L1结合后转导的信号抑制T细胞的“过度激活”，在预防慢性疾病的异常免疫反应中起重要作用。

阻断受体分子增强了肿瘤杀伤活性

然而，为了增强T细胞清除癌细胞的活性，需要取消这些信号。根据以往的研究，使用CTLA-4或PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗的患者通过上调免疫活性产生了显著的抗肿瘤反应。

机理研究表明，CTLA-4或PD-1/PD-L1阻断显著增强了肿瘤特异性T细胞中的T细胞受体信号，从而导致更强的肿瘤杀伤活性，肿瘤微环境中T细胞的浸润和存活率也相应提高。

▸ 免疫检查点阻断适用于的癌症

目前，免疫检查点阻断已被批准用于各种类型的癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、膀胱癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤，作为一线或二线治疗。

此外，许多其他靶向共刺激因子的激动性和拮抗性免疫检查点调节剂，如4-1BB、ICOS、GITR、OX-40、CD40等，目前正在研究中。

✦免疫检查点阻断疗法的局限性

随着临床实践的进展，免疫检查点阻断疗法仍有许多局限性。一个显著的问题是不同类型的癌症反应普遍较低。

•个体差异影响免疫检查点阻断疗法效果

虽然抗PD-1/PD-L1的有效性已经在黑色素瘤和非小细胞肺癌中得到明确证明，但来自其他类型癌症的结果不太明确，并且个体对免疫检查点阻断疗法的反应各不相同，这表明包括遗传、环境、行为甚至肠道微生物群在内的其他因素对免疫检查点阻断治疗效率的影响。

•会出现重度免疫相关毒副反应

免疫检查点阻断疗法的另一个限制是相关的副作用，称为重度免疫相关毒副反应（irAEs）。重度免疫相关毒副反应是免疫检查点阻断疗法诱导的过度炎症反应，可影响多个器官，在某些情况下甚至导致死亡。

据报道，免疫检查点阻断疗法总的重度免疫相关毒副反应发生率约为70-90%。irAEs最常见的症状涉及皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌器官和肺，而它在不同类型的癌症和治疗中有所不同。

例如，结肠炎是胃肠道中最常见的irAEs类型，免疫检查点阻断治疗的10-20%的患者中发生。皮肤反应，包括皮疹、瘙痒和白癜风，也是免疫检查点抑制剂治疗中常见的副作用，其中大约50%的患者受到影响。

重度免疫相关毒副反应发生的确切机制仍在研究中，有人提出，过度激活的T细胞攻击正常组织，细胞因子不受控制的分泌，自身抗体的扩增，甚至免疫检查点抑制剂抗体与正常组织的结合(脱靶效应)是导致重度免疫相关毒副反应发生的原因。

肠道微生物影响ICB疗法

有趣的是，已经发现肠道微生物群可能影响免疫检查点阻断疗法的疗效以及相关重度免疫相关毒副反应的发生率。

•调节宿主免疫反应

粪便移植(FMT)已被证明可有效改善黑色素瘤或上皮肿瘤患者对PD-1治疗的总体反应，这表明肠道微生物群在PD-1治疗后调节宿主免疫反应中的重要作用。

•降低相关副作用发病率

另一方面，一项针对接受抗CTLA-4治疗的黑色素瘤患者的研究表明，拟杆菌（Bacteroidetes）的富集与结肠炎的发病率降低密切相关。

尽管有这些发现，但仍然迫切需要提高效率并消除免疫检查点阻断疗法的副作用，这依赖于对宿主与免疫检查点阻断反应的机制的深入理解，以及宿主免疫反应、免疫检查点阻断疗法和肠道微生物群之间相互作用。

嵌合抗原受体免疫疗法

嵌合抗原受体免疫疗法（CAR-T细胞疗法）是一种新型的癌症免疫疗法，它利用改造后的T细胞来攻击癌细胞。

CAR-T细胞疗法的基本原理是将患者的T细胞收集后，通过基因工程技术将其改造成能够识别并攻击癌细胞的CAR-T细胞，再将其注入患者体内。

▸ 作用机理

传统上，T细胞活化依赖于T细胞受体与细胞表面主要组织相容性复合体(MHC)呈递的特异性抗原(包括肿瘤细胞相关抗原)之间的相互作用，这种相互作用经常被肿瘤细胞下调。

为了克服这一问题，研究人员设计了一种嵌合抗原受体蛋白(由癌症抗原特异性B细胞的外结构域和T细胞的细胞内结构域组成)，并在患者的正常T细胞中人工表达，以产生CAR-T细胞。

CAR-T细胞具有更强的杀伤性

与正常T细胞相比，CAR-T细胞在体外和体内对肿瘤细胞表现出更高的亲和力和更强的杀伤活性。CAR-T疗法最早用于治疗包括淋巴瘤和白血病在内的血癌，与传统疗法相比，CAR-T疗法表现出更好的效果。

✦嵌合抗原受体免疫疗法适用于的癌症

目前，CAR-T疗法已被批准用于治疗各种癌症，包括复发性或难治性多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等。

此外，CAR-T疗法治疗其他类型癌症的潜力也在临床和临床前研究中进行了评估。

✦嵌合抗原受体免疫疗法的局限性

•产生耐药性、抗原逃逸

CAR-T疗法也有明显的缺点，最具挑战性的问题之一是肿瘤对单一抗原靶向CAR构建体的耐药性。

尽管施用CAR-T细胞最初产生高反应率，但相当比例的患者经历了靶抗原表达的部分或完全丧失，这被称为抗原逃逸。

据报道，70-90%的急性淋巴细胞白血病患者在初始阶段对CD19 CAR-T治疗表现出持久的反应;但复发后CD19抗原表达下调或丢失的比例为30-70%

在CAR-T治疗的多发性骨髓瘤患者中，也观察到包括B细胞成熟抗原(BCMA)在内的其他靶点的下调。

•全身细胞因子释放综合征

CAR-T治疗在临床上的另一个挑战是全身细胞因子释放综合征(CRS)，其特征是低血压、心功能障碍、循环衰竭、呼吸衰竭、肾衰竭、多器官系统衰竭等，如果控制不好可能会危及生命。

注意：促炎性白细胞介素1和白细胞介素6被认为是CAR-T治疗中CRS的关键介质;因此，IL-6/IL-6R阻断被认为是消除CRS的潜在途径。

然而，即使使用tocilizumab，一种食品药品监督管理局批准的用于治疗严重全身细胞因子释放综合征的IL-6R单抗，症状仍然持续并最终导致患者死亡。

迄今为止，仍然缺乏对抗CAR-T疗法诱导的全身细胞因子释放综合征的有效策略。

此外，CAR-T治疗实体瘤的疗效因组织浸润能力低而降低，导致治疗结果较差。利用局部注射代替全身给药来促进CAR-T细胞的肿瘤浸润，而这仅适用于单个肿瘤病变/低转移疾病。

✦肠道微生物可能在CAR-T疗法起作用

最近发现了肠道微生物群和CAR-T疗法的反应/毒性之间的相关性。

根据一项队列研究，肠道微生物谱与B细胞恶性肿瘤患者接受抗CD19 CAR-T细胞治疗后的反应和毒性密切相关，这表现在接受/未接受抗生素治疗的患者中不同的细菌分类和代谢途径，以及暴露于抗生素的患者中观察到的较差存活率和增加的神经毒性。

最新发表的一项研究表明，在开始CAR-T治疗前，患者的基线肠道菌群特征可以预测之后对治疗的应答情况，但前提是这些患者没有预先使用广谱抗生素，因为这会破坏菌群与治疗反应间的关联。

然而，关于肠道微生物群在CAR-T治疗结果中的作用，仍然有很大程度的未知，并且仍然缺乏对其机理的认识，需要更多相关研究阐述其机制。

其他免疫疗法

除了上述的主流癌症免疫疗法，还有其他几种已经开发或正在研究的免疫疗法。

细胞因子疗法

白细胞介素-2(IL-2)是细胞因子疗法的典型例子，并于1992年被批准用于治疗转移性肾细胞癌，但包括毛细血管渗漏综合征和多器官功能障碍在内的严重毒性限制了白细胞介素-2的使用。

T细胞受体工程疗法

T细胞受体工程(TCR-T)疗法是一种类似CAR-T的过继细胞转移(ACT)疗法，其特点是通过植入肿瘤抗原特异性TCR分子对T细胞进行基因修饰。

TCR-T的优势已在临床前和临床研究中得到充分证明

除此之外，癌症疫苗和溶瘤病毒疗法也被认为是治疗癌症的有效策略。然而，肠道微生物群在调节癌症免疫疗法的效率或毒性方面的作用仍然需要解决。

02
肠道菌群对肿瘤免疫治疗的影响

肠道微生物群是生活在消化道中的复杂微生物群落，与身体的任何其他部分相比，其数量和种类最多。

众所周知，人类肠道中的微生物对宿主的健康起着重要作用。微生物群成分之间的相互作用以及它们与宿主免疫系统的关系以多种方式影响疾病的发展。

例如，它通过定居粘膜表面和分泌各种抗微生物物质来保护宿主免受病原体的侵害，这有助于增强免疫反应。

此外，肠道菌群在消化代谢、控制上皮细胞增殖分化、调节胰岛素抵抗、脑肠联系等方面发挥着重要作用。

★ 肠道菌群对癌症免疫治疗的效果和副作用有显著影响

关于癌症免疫疗法，来源于肠道微生物群的组成、生物活性和代谢产物显示出对治疗的效率和副作用有显著影响。

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Wei Y,et al.Front. Oncol.2023

肠道菌群影响癌症免疫疗法效果

先前的一些研究已经揭示了黑色素瘤中肠道微生物群和抗PD-1功效之间的关系。

肠道菌群影响黑色素瘤细胞的生长

检查了在两个设施中饲养的遗传相似的小鼠中黑色素瘤的皮下生长。

他们发现，其中一组肿瘤生长更具侵略性，这与肿瘤内CD8+ T细胞积累显著降低有关，而这受肠道菌群组成的影响。

不同肠道微生物群接受癌症免疫治疗反应不同

一组研究人员检查了接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者的肠道微生物群，并观察到有反应者和无反应者之间肠道微生物群的多样性和组成有显著差异。

肠道微生物影响CAR-T治疗的患者生存率

此外，一项回顾性队列研究发现，在CAR-T治疗前四周暴露于抗生素可能会降低患者的生存率并增加神经毒性的发生率，这强调了肠道微生物群与CAR-T治疗效率之间的关联。

特定的肠道微生物在癌症免疫治疗中的参与也被发现。

✦双歧杆菌在免疫治疗中的抗肿瘤作用

在抗PD-1免疫治疗前从转移性黑色素瘤患者收集的粪便样本，发现长双歧杆菌(Bifidobacterium Longum)、产气柯林斯菌(Collinsella aerofaciens)以及屎肠球菌（Enterococcus faecium）在应答者中更丰富，这表明在PD-1免疫疗法的背景下双歧杆菌的抗肿瘤作用。

✦拟杆菌影响CTLA-4阻断剂的抗肿瘤作用

类似地，先前的研究表明CTLA-4阻断的抗肿瘤作用依赖于不同的拟杆菌物种，因为T细胞对多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）或脆弱拟杆菌(B.fragilis)

的特异性反应与CTLA-4阻断剂的疗效相关。

✦肠道菌群调节癌症免疫治疗效率

为了确定肠道菌群在调节患者对免疫检查点阻断治疗反应中的生物学作用，评估了粪菌移植(来自PD-1应答者)和抗PD-1给药联合治疗PD-1难治性黑色素瘤患者的疗效。

结果显示，应答者表现出先前被证明与抗PD-1反应相关的类群丰度增加，CD8+ T细胞激活增加，白细胞介素8表达髓系细胞频率降低。

应答者具有不同的蛋白质组和代谢组特征，跨域网络分析揭示了肠道微生物群在调节这些变化中的主导作用。这些结果证实了肠道微生物群在提高抗PD-1对黑色素瘤的效率方面的作用。

✦肠道微生物增强PD-1疗法对抗其他癌症

除此之外，还发现肠道微生物群在增强PD-1疗法对抗其他癌症类型。某些肠道微生物物种在调节癌症免疫疗法效率方面的生物学作用已经在以前的研究中得到了解决。

双歧杆菌(Bifidobacterium)在抗PD-1治疗过程中有利于促进抗肿瘤免疫应答。

脆弱拟杆菌(B.fragilis) 肠道定植与CTLA - 4阻断治疗之间的因果关系已通过粪便移植和脆弱拟杆菌植入得到很好的证明。

阿克曼菌提高了黑色素瘤患者PD-1的阻断效果

在一项类似的研究中，嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）在调节黑色素瘤患者对抗pd -1治疗的反应中的起作用。

在无应答者粪菌移植后口服嗜黏蛋白阿克曼菌（A.muciniphira），显著恢复了PD-1阻断的功效。

总之，这些发现强调了肠道菌群在提高癌症免疫治疗效率方面的重要性。

肠道微生物群改善癌症免疫疗法的毒性

关于癌症免疫治疗中肠道微生物群的另一个问题，是肠道微生物的组成或生物活性的改变如何影响免疫疗法相关毒性风险。

✦肠道菌群影响癌症免疫治疗后结肠炎的患病率

研究表明，肠道菌群的组成可以预测患者在接受阻断CTLA-4的单克隆抗体治疗后是否会发生结肠炎。

无结肠炎患者的拟杆菌门比例较高

16S rRNA基因测序/16S rDNA测序结果显示，在治疗前，结肠炎组和无结肠炎组的微生物组成相似，但治疗后仍无结肠炎的患者的拟杆菌门比例较高。

以下菌属在结肠炎耐药患者粪便中含量较高：

拟杆菌(Bacteroidaceae)、

巴恩斯氏菌科(Barnesiellaceae)

Rikenellaceae

注：上面三种细菌都是拟杆菌门下的生物

宏基因组测序分析进一步显示，与多胺转运和B族维生素生物合成相关的4个微生物模块在无结肠炎患者的微生物区系中更为丰富。

✦肠道微生物群缓解CAR-T疗法副作用

肠道微生物群也可用于预测抗PD-1/PD-L1疗法的副作用风险。

免疫相关毒副反应程度不同下的菌群丰度也不同

根据一项观察性研究，严重免疫相关毒副反应的患者以下菌属丰度较高：

链球菌（Streptococcus）

Paecalibacterium

Stenotrophomonas

轻度免疫相关毒副反应患者则富含Faecaliberium和毛螺菌(Lachnospiraceae)。

类似地，另一项临床研究显示，在经历临床显著性或不显著性irAEs的患者之间，肠道微生物群存在明显的组成差异。

拟杆菌丰度可能影响免疫治疗的相关副作用

在一项更全面的研究中，77名接受靶向PD-1和CTLA-4的联合免疫检查点阻断治疗的晚期黑色素瘤患者的血液、肿瘤和肠道微生物组被分析，在以结肠炎和黏膜白细胞介素1b上调为特征的毒性患者中发现肠拟杆菌丰度显著更高。

此外，如上所述，在接受CD19 CAR-T治疗的B细胞淋巴瘤和白血病患者中，抗生素暴露与神经毒性的高发相关。这间接证实了肠道菌群可以缓解CAR-T治疗的相关副作用。

肠道微生物治疗了免疫疗法引起的结肠炎

作为免疫检查点阻断疗法的另一个常见副作用，结肠炎通常用免疫抑制药物治疗，包括皮质类固醇或靶向肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的药物，所有这些都具有明显的副作用。

显示结肠炎和炎症性肠病可以通过肠道微生物群操作成功治疗。

谷禾与浙一团队合作的研究，通过比较不同CAR-T治疗阶段的肠道菌群的多样性和组成，我们发现患者之间和治疗阶段之间的肠道菌群特征存在差异，并且可能反映复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）、急性淋巴细胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者对治疗的反应。

这项研究对于理解肠道菌群在CAR-T治疗血液恶性肿瘤患者的治疗反应性中的生物学作用具有重要意义，并可能指导治疗干预以增加疗效。MM、ALL和NHL的治疗反应以及多发性骨髓瘤中严重细胞因子释放综合征的发生与特定的肠道菌群变化相关。

小结

总的来说，肠道微生物群在调节癌症免疫疗法的疗效和副作用方面的生物学作用已被充分证明，这预示着未来促进癌症免疫疗法的新策略的发展。

03
膳食真菌在癌症免疫疗法中的作用

随着对肠道菌群的深入了解，最近也对优化患者和健康人群肠道微生物的潜在方法进行了评估。

粪菌移植和单菌移植(益生菌给药)在改善患者健康方面取得了良好的效果，但对暴露于粪菌移植的异体菌株的患者可能是有害的，并使人们容易患上自身免疫性疾病等慢性疾病。

相反，饮食干预或益生元补充可能更适合普通人群，因为它被认为危害较小，更容易被接受。同时，有必要阐明饮食干预对肠道微生物群调节机制。

不同饮食对肠道菌群的影响

许多膳食补充剂被确定具有“微生物调节”活性。

✦大量摄入动物性食品导致菌群结构不健康

动物性食品是动物来源的食物，包括畜禽肉、蛋类、水产品、奶及其制品等。

总的来说，动物性食品中氨基酸发酵产物含量较高，碳水化合物发酵产物含量较低，而氨基酸发酵产物含量与耐胆汁的拟杆菌（Bacteroides）和梭状芽孢杆菌（Clostridia）等微生物数量呈正相关。

相比之下，有益细菌，如双歧杆菌（Bifidobacteria）与动物食品的消费呈负相关。

高脂肪和动物性饮食可以促进沃氏嗜胆菌生长（Bilophila wadsworthia）——产生硫化氢的细菌，这可能是胃肠道炎症的原因。然而，大量摄入多不饱和脂肪会促进瘤胃球菌（Ruminococcus）在肠道内的生长。

✦富含纤维的饮食有助于维持肠道菌群稳态

几项研究揭示了纤维在植物性饮食中的作用。例如，富含碳水化合物和纤维的饮食增加了肠道微生物的多样性和丰富性，其特征是拟杆菌门（Bacteroidetes）数量增加，厚壁菌门/拟杆菌门比例降低。

高纤维摄入还促进了厚壁菌（Firmicutes）和变形菌（Proteobacteria）的生长，而这两种细菌在食用高脂肪饮食的受试者中通常很低。而大量摄入单糖而非纤维导致拟杆菌（Bacteroides）大量生长。

素食不含任何肉类或鱼类，但富含碳水化合物和纤维。食用素食导致短链脂肪酸的产生增加，这有利于预防胃肠道炎症和维持肠道微生物菌群的稳态。

✦优质的蛋白可以增加肠道菌群多样性

研究发现蛋白质的摄入增加了肠道菌群的多样性;然而，影响取决于蛋白质的来源。

值得注意的是，乳清和豌豆蛋白的摄入增加了双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳酸杆菌（Lactobacillus）的水平，同时限制了脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）的生长。

此外，豌豆蛋白增加了胃肠道中短链脂肪酸的水平。同时，动物蛋白饮食刺激耐胆汁厌氧菌。

植物化学物质对肠道菌群的调节

除了评估动物或植物性饮食对肠道微生物群的作用，还评估了植物化学物质以及益生元对肠道微生物群的调节活性。

包括多酚、类胡萝卜素、植物甾醇、木脂素、生物碱在内的植物化学物质已被证明对肠道微生物群的调节具有积极作用。

✦类胡萝卜素有助于维持肠道免疫稳态来提高抗肿瘤效率

补充类胡萝卜素如虾青素或视黄酸有助于通过诱导IgA产生来维持肠道免疫稳态。一项研究表明越橘花青素的消耗通过调节肠道微生物群的组成来促进免疫检查点阻断疗法的效率。

抗PD-L1抗体的抗肿瘤效率在口服越橘花青素后增强，同时在粪便中富集梭状芽孢杆菌（Clostridia）和约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）。

✦益生元通过调节共生微生物增强抗肿瘤效果

益生元，包括低聚果糖、低聚半乳糖、大豆低聚糖、菊粉等。通过增加共生菌如乳酸杆菌和双歧杆菌的数量，在调节肠道微生物群方面发挥作用。

一项研究报告称，口服菊粉凝胶可以通过调节共生微生物来增强α-PD-1治疗的抗肿瘤疗效，并通过激发记忆性CD8+T细胞反应来产生有效的长期抗肿瘤效果。

膳食真菌对肠道微生物群的影响

尽管在植物和动物的天然产物中发现了有趣的发现，但很少有研究研究来自膳食真菌的天然产物，这也可能对肠道微生物的组成和生物活性的调节有潜在影响。

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香菇多糖调节了肠道微生物多样性

香菇是一种富含多种多糖的食用菌，研究表明，给予香菇多糖显著改变了小鼠小肠、盲肠、结肠和远端结肠（粪便）微生物群的多样性。具体而言，减少了拟杆菌（Bacteroidetes）与增加了变形菌（Proteobacteria）。

一项研究报道，香菇副产物(LESDF-3)可以促进拟杆菌(Bacteroides)的产生，表明香菇在调节肠道菌群方面的重要性。

与此同时，多项研究也证实了冬虫夏草多糖、黑木耳多糖、灵芝多糖、灰树花多糖、平菇多糖、猴头菌多糖、野生羊肚菌多糖在重塑肠道菌群、调节免疫等方面的生物学功能。

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灵芝孢子油可以增强免疫活性，减少有害菌

灵芝长期以来被认为在药物治疗和饮食补充方面有价值。

根据最近的一项研究，灵芝孢子油具有很强的免疫增强活性，可导致几种有益细菌的丰度升高：

罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri) ↑↑↑

肠乳酸杆菌(Lactobacillus intestinalis) ↑↑↑

Turicibacter ↑↑↑

Romboutsia ↑↑↑

并降低葡萄球菌（Staphylococcus）和幽门螺杆菌（Helicobacter）的丰度。

这些肠道菌群的改变进一步导致一系列关键代谢产物的分泌，如多巴胺、谷氨酰胺、蛋氨酸、L-苏氨酸、硬脂酰肉碱等，以增强巨噬细胞的吞噬能力和自然杀伤细胞的细胞毒性。

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膳食真菌中的β-葡聚糖移植有害菌，上调

有益菌丰度

菊粉是一种存在于各种天然产品中的天然多糖，被认为是一种强有力的益生元，有趣的是，膳食真菌中的β-葡聚糖也表现出与菊粉相当的效果。

β-葡聚糖是由葡萄糖单位组成的多聚糖。它能够活化巨噬细胞、嗜中性白血球等，因此能提高白细胞素、细胞分裂素和特殊抗体的含量，全面刺激机体的免疫系统。

具体而言，β-葡聚糖可以通过抑制有害肠道微生物群的增殖，同时上调有益拟杆菌的丰度，从而调节肠道微生物群的结构和组成。

此外，β-葡聚糖和菊粉都能选择性地促进双歧杆菌（Bifidobacterium）的生长。来自蘑菇的D-葡聚糖对肠道菌群的调节也有类似的作用，因此可以认为是一种新型的益生元。

膳食真菌在调节肠道微生物群中的作用总结于下表：

膳食真菌中生物活性成分在调节肠道菌群中的作用

Wei Y,et al.Front. Oncol.2023

膳食真菌对癌症免疫治疗的影响

先前的研究已经调查了来自膳食真菌的关键成分在癌症免疫调节中的作用。

✦真菌中β-葡聚糖增强抗肿瘤免疫反应

真菌细胞壁的主要成分是β-葡聚糖，据报道，β-葡聚糖可作为有效的免疫调节剂，通过调节单核细胞骨髓源抑制细胞(MDSCs)的分化和功能来增强抗肿瘤免疫反应。

骨髓源抑制性细胞——它含义是骨髓来源的一群抑制性细胞，是树突状细胞、巨噬细胞或粒细胞的前体，具有显著抑制免疫细胞应答的能力。

姬松茸多糖刺激MDSC从M2向M1型分化，通过toll样受体2介导抑制肿瘤免疫逃避。

后来发现，自然杀伤细胞、巨噬细胞和树突状细胞负责介导真菌产物引起的抗肿瘤免疫反应。

✦双孢菇多糖激活自然杀伤细胞对结肠癌细胞的治疗作用

一项研究表明，双孢蘑菇多糖MH751906通过激活肠道自然杀伤细胞对结肠癌产生免疫治疗作用，这些激活的自然杀伤细胞对人结肠癌细胞具有稳定的杀伤作用。

✦灵芝中的成分在抗肿瘤过程中起到重要作用

灵芝多糖可部分或完全拮抗B16F10黑素瘤细胞对腹腔巨噬细胞活力的抑制，提示其在癌症免疫治疗中的潜在作用。

后续研究发现灵芝的抗肿瘤作用来自于在体内刺激树突状细胞成熟和启动对Th1辅助细胞极化的适应性免疫应答。

两项研究均表明灵芝介导的免疫调节机制在抗肿瘤过程中起作用。

✦其他一些膳食真菌成分的抗肿瘤作用

一项研究报告称牛肝菌RNA也可以刺激自然杀伤细胞对抗骨髓性白血病。

另一项研究揭示了孤苓多孔菌多糖-蛋白复合物的免疫调节活性，通过激活巨噬细胞介导的宿主免疫应答发挥抗肿瘤作用。

此外，云芝多糖肽(PSP)可增强巨噬细胞的吞噬作用，增加细胞因子和趋化因子的表达，促进树突状细胞和T细胞向肿瘤的浸润，具有免疫治疗肿瘤的作用。

膳食真菌在癌症免疫治疗中的确切作用除了少数报道了相关作用的研究外，在很大程度上仍然是未知的。

✦膳食真菌可以增强免疫阻断疗法效果

一项研究发现蛹虫草多糖通过抑制肿瘤相关巨噬细胞和T淋巴细胞之间的PD-1/PD-L1轴，将免疫抑制巨噬细胞转化为M1表型并激活T淋巴细胞，这可能提高抗PD-1/PD-L1免疫治疗的有效性。

另一项研究表明，人参多糖改变了肠道菌群和犬尿氨酸/色氨酸的比例，增强了PD-1/PD-L1免疫治疗的抗肿瘤作用。阐明了真菌多糖通过肠道菌群增强免疫检查点阻断疗法抗肿瘤作用。

✦提高癌症疫苗疗效

除了增强免疫检查点阻断疗法的治疗效果外，服用真菌产物也有提高癌症疫苗疗效的报道。口服香菇菌丝体提取物可增强肽疫苗的抗肿瘤活性，表明香菇提取物在癌症免疫治疗中具有重要作用。

总的来说，全面了解膳食真菌在癌症免疫治疗中的作用及其分子机制是非常有前景的，肠道菌群在这一过程中的参与也需要进一步研究。

膳食真菌在调节针对癌症的宿主免疫反应中的作用总结于下图：

膳食真菌在治疗各种类型癌症中的生物学作用和机制

Wei Y,et al.Front. Oncol.2023

膳食真菌对癌症免疫治疗的临床研究

迄今为止，已经进行了一些临床研究来评估真菌产物的抗肿瘤活性和潜在机制。

•灰树花抑制肺癌或乳腺癌转移

研究表明，灰树花能抑制肺癌或乳腺癌的转移，减小肿瘤的大小，这是通过增加自然杀伤细胞活性和促进Th1细胞反应实现的，而Th2细胞活性降低。

•灵芝多糖对晚期癌症的抗肿瘤作用

另一项研究表明，灵芝多糖对多种类型的晚期癌症具有抗肿瘤作用，这是通过刺激宿主免疫反应来实现的，包括白细胞介素2、白细胞介素6、人干扰素-g（IFN-g）的分泌增加，自然杀伤细胞活性增强，而白细胞介素-1b和肿瘤坏死因子的浓度较基线降低。

48名乳腺癌患者接受了灵芝孢子粉，并显示治疗后患者血清中肿瘤坏死因子的浓度显著降低，这伴随着肿瘤负荷的减轻。

•双孢蘑菇对前列腺癌具有一定抗肿瘤作用

此外，一项I期试验证明双孢蘑菇通过调节白细胞介素15水平和骨髓源抑制性细胞活性对前列腺癌具有抗肿瘤作用。

•平菇和羊角草也具有抗肿瘤活性

平菇，也被发现通过调节宿主免疫具有抗肿瘤作用。

通过临床试验研究了羊角草的抗肿瘤活性，发现血清中人干扰素-g和白细胞介素12水平随着自然杀伤细胞活性的升高而升高，提示Th1免疫应答参与了羊角草的靶向抗肿瘤活性。

临床上还评估了活性己糖相关化合物（AHCC，从担子菌蘑菇香菇中获得）对腺癌的抗肿瘤作用和免疫调节活性，治疗导致中性粒细胞增加，CD4+/CD8+、CD3+/CD16+/CD56+NK细胞的比例也相应增加，而淋巴细胞和单核细胞的数量减少。

总的来说，真菌产品的抗肿瘤作用以及分子机制已被很好地记录，然而，大多数结论仅基于小样本得出。

此外，尽管临床研究已经证实真菌产品可以增强化疗和放疗的抗肿瘤作用，但关于真菌产品在癌症免疫治疗中的有效性的临床证据仍然缺乏。因此，还需要额外的试验来研究真菌产品对癌症免疫治疗的临床效果。

膳食真菌在不同癌症中的作用总结下图：

膳食真菌治疗不同类型癌症的结果

Wei Y,et al.Front. Oncol.2023

结语

近年来，随着高通量多组学技术(包括微生物扩增子、宏基因组、宏转录组、代谢组)的发展，肠道微生物群对人类健康的生物学相关性已得到充分认识。

肠道微生物在调节宿主免疫稳态方面具有多种功能，这有利于预防许多疾病，对改善癌症免疫治疗也有一定作用。

由于肠道微生物群与癌症患者在治疗时的临床特征密切相关，因此可通过评估其肠道微生物群来预测个体的情况。

食用真菌含有多种能被肠道微生物识别的营养物质，对肠道微生物群起到多种影响，并在癌症免疫治疗中起到作用。对膳食真菌和肠道微生物群的研究将为当前的免疫抗癌疗法提供非常有价值的帮助。

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