表观遗传系列1：DNA 甲基化以及组蛋白修饰

1. 表观遗传

表观遗传信息很多为化学修饰，包括 DNA 甲基化以及组蛋白修饰，即DNA或蛋白可以通过化学修饰添加附加信息。

DNA位于染色质（可视为微环境）中，并不是裸露的，因此DNA分子研究需要跟所处环境结合起来。哺乳动物细胞基因大部分区域都是甲基化的，没有甲基化的区域通常是启动子（Promoter）和增强子（Enhancer）区域。启动子区域的甲基化通常与基因表达呈负相关，即启动子区域甲基化水平高则基因表达低；相反，基因体（genebody）的甲基化水平高通常与基因高表达相关。

2. 表观遗传的特征

表观遗传有 可遗传（inheritable）和可编程（programmable）两个特征，不同于遗传学，表观遗传在可遗传-不变和可编程-可变之间达到平衡，可遗传表示表型信息可能传递给子代，重编程就是将表观遗传信息去掉。

表观遗传在有丝分裂遗传（mitotic inheritance）中普遍存在，在遗传给下一代的代际遗传（inter-generational inheritance）中偶尔发生，在第二代和第三代子代都观察到相同形状的跨代遗传（trans-generational inheritance）中较为罕见。有丝分裂遗传是目前研究最多，且最为常见的。

可遗传和可编程在发育的不同阶段发挥着不同的作用，在胚胎发育过程中，需要将全能的干细胞转变为心脏、肺、肾等组织细胞，即细胞的功能发生了改变，并且该组织细胞在增殖复制后仍然为相同组织细胞。

3. 甲基化重要的酶

DNMT1： 在DNA复制时，DNMT1可以将发生甲基化的区域加到新合成的新链上，实现DNA甲基化的拷贝。

DNMT3A 和 DNMT3B： 在哺乳动物中， 两个最重要的从头甲基化酶（De novo DNMTs），在没有甲基化的地方可以加上甲基化。

TET1、TET2和TET3： DNA 甲基化的氧化酶，可以将甲基化的 5mC 变成 5hmC、5fC、5caC，这些氧化产物又可以通过其他途径去掉，最终变成胞嘧啶C。

4. DNA甲基化

4.1 DNA甲基化导致基因沉默

早期DNA甲基化在细菌体内可用于标记自身的DNA，在对抗外来噬菌体时，通过进化出的多个限制性内切酶来识别并切割噬菌体的DNA，从而避免自身的DNA被切割。通过进化，DNA甲基化有基因沉默的功能，一般是基因的启动子区域被甲基化，启动区域被甲基化的基因大部分时间是沉默的，其机制有：

（1）阻断转录因子（TF）结合到启动子区域；
（2）招募甲基化集合蛋白（methylation binding proteins），这种蛋白可能会抑制基因表达。

在各种细胞中，DNA甲基化被用作基因沉默的标志，例如OCT4基因，在hESC细胞中，启动子区域没有被甲基化则OCT4表达；而当细胞分化后，启动子区域被甲基化，OCT4不再表达。如果用 Yamanaka 因子进行重编程，将其变为 iPSC（诱导的多功能干细胞）细胞后，启动子区域甲基化被去除，Oct4 又表达。

5. 组蛋白修饰

组蛋白修饰是表观遗传学重要机制之一，组蛋白修饰是指在组蛋白的氨基酸残基上所进行的一系列化学修饰（甲基化、乙酰化、泛素化以及巴豆酰化等），从而影响下游蛋白的表达及功能，进而决定细胞的状态和功能，影响胚胎的生长和发育，是表观遗传信息的重要载体和生命活动的重要调控因子。

组蛋白修饰可标记不同的基因状态，相比 于DNA 甲基化，组蛋白修饰种类更多。

组蛋白甲基化修饰由组蛋白甲基化转移酶（Histone melthyltransferases，HMT）催化，通常发生在H3、H4 组蛋白N端赖氨酸或精氨酸残基，催化的化学修饰包括单甲基化、双甲基化和三甲基化，参与转录调控、基因组完整性维持及表观遗传模式的传递。

H3K4me3表示组蛋白H3第4位赖氨酸在甲基转移酶催化下发生三甲基化，是最重要的甲基化修饰之一，在真核生物中H3K4me3组蛋白甲基化修饰通常发生在基因的启动子附近（转录起始位点），其甲基化水平可以反应基因的转录水平。

H3K4me3 的存在可以很好地保证基因启动子区域不被甲基化，因为DNMT3A和DNMT3B两种重要的从头甲基化酶的结合因子DNMT3L无法结合到H3K4me3附近的DNA上，从而无法发挥甲基化作用。

如果一个基因可以转录，该基因的启动子区域通常会有 H3K4me3；genebody 会存在 H3K36me3， H3K36me3可以招募DNMT3B从头甲基化酶；在增强子区域，有 H3K4me1 和 H3K27ac。对于表达被抑制的基因，启动子区域通常会存在 H3K9me3 和 H3K27me3。