Nat Mach Intell | AI分子对接算法评测

《Nature Machine Intelligence》发表重磅评测，系统评估AI与物理方法在虚拟筛选（VS）中的表现，突破药物发现效率瓶颈。

核心评测体系：三大数据集

研究团队构建了三个新型测试集：

1. TrueDecoy：含147个靶点，活性分子与真实实验验证的低活性分子（活性-非活性比例1:40），模拟高挑战性筛选场景（图a,c）。

2. RandomDecoy：活性分子取自TrueDecoy，非活性分子随机选自商业库（比例1:100或1:300），贴近真实药物筛选（图b,d）。

3. MassiveDecoy：扩展至700万分子库，验证算法在大规模VS中的实用性。

AI与物理方法的对决

1. 对接准确性

• AI工具：CarsiDock(成功率86.4%)和KarmaDock(76.2%)在RMSD <2Å时超越所有传统方法。

• 物理方法：LeDock在RMSD <1Å时准确率最高，显示局部构象优化优势。

2. 结构合理性

• 物理方法稳胜：Glide等生成复合物的分子间有效性(Intermolecular validity)达90%以上。

• AI的短板：CarsiDock在分子间碰撞检查中合格率仅50%，FlexPose甚至低于20%。研究者指出，AI方法多关注配体构象，忽视蛋白-配体空间冲突。

3. 虚拟筛选表现

TrueDecoy测试：物理方法Glide联合RTMScore在区分微弱活性分子时最佳（EF_1%=5.69）。

RandomDecoy测试：CarsiDock全面胜出（EF_1%=43.5），显示AI在真实化学库筛选中的潜力。

技术瓶颈深度解析

1. 数据依赖性

去除PDBbind重复数据后，AI工具成功率下降30%，而物理方法稳定，提示现有AI模型泛化能力不足。

2. 后处理策略的局限性

RDKit几何优化（FF）仅提升配体内部合理性（Intramolecular validity），但恶化分子间相互作用。

构象对齐（Align）反而导致RMSD升高，削弱筛选性能。

3. 效率与精度的平衡

KarmaDock单次对接仅需0.017秒（GPU加速），适合千万级库初筛；CarsiDock精度高但耗时较长（1.7秒/分子），需级联策略提速。

未来方向与实战策略

1. 层次化筛选方案

两步走策略：先用KarmaDock初筛百万库，再以CarsiDock优化前10万分子。在八类靶点测试中，该策略显著提升活性分子召回率。

2. AI算法革新

• 将分子间几何约束（如氢键网络、疏水接触）融入神经网络架构；

• 开发统一评分框架，整合物理参数与深度学习特征。

3. 数据建设标准化

• 制定更严格的复合物合理性评价指标；

• 构建靶点依赖性更弱的广谱训练集。

主编视点

"AI对接工具的崛起并非替代传统方法，而是扩展药物发现的策略维度。此项研究揭示：

• 在初筛阶段，AI凭借速度优势可快速缩小化学空间；

• 在先导化合物优化时，物理方法对结合模式合理性的把控不可替代。

未来，嵌入物理规则的混合模型或成突破关键——既要让AI'理解'能量最小化原理，也要保留其探索未知空间的能力。"

参考资料

Gu, S., Shen, C., Zhang, X. et al. Benchmarking AI-powered docking methods from the perspective of virtual screening. Nat Mach Intell (2025).

代码链接：https://github.com/shukai1997/VSDS-VD